Fáze I/II Bevacizumab versus Bevacizumab Plus TPI 287 pro recidivující glioblastom

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky prokázaný glioblastom nebo gliosarkom, aby byli způsobilí pro tento protokol. Pacienti budou způsobilí, pokud původní histologie byl gliom nízkého stupně nebo anaplastický gliom (WHO II nebo III) a byla provedena následná histologická diagnóza glioblastomu nebo gliosarkomu. Pro tento protokol budou vhodní pouze pacienti s histologicky prokázaným nebo zobrazovacím vyšetřením prokázaným recidivujícím glioblastomem nebo gliosarkomem.
2. U pacientů musel být prokázán jednoznačný důkaz recidivy nebo progrese nádoru pomocí MRI vyšetření a měla by selhat léčba ozařováním a temozolomidem. Snímek provedený před vstupem do studie dokumentující progresi zkontroluje ošetřující lékař, aby zdokumentoval změny v rozměru nádoru pro potvrzení recidivy. U pacientů s předchozí terapií, která zahrnovala intersticiální brachyterapii nebo stereotaktickou radiochirurgii, musí být potvrzeno skutečné progresivní onemocnění spíše než radiační nekróza.
3. V této studii mohli mít pacienti až 2 předchozí relapsy za předpokladu, že jsou splněny funkční stavy a další kritéria způsobilosti pro zařazení.
4. Všichni pacienti musí podepsat informovaný souhlas, kterým uvádějí, že jsou si vědomi vyšetřovací povahy této studie v souladu se zásadami této nemocnice.
5. Základní MRI ve studii by mělo být provedeno do 14 dnů (+/- 3 pracovní dny) před registrací a při dávce steroidů, která je stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a zahájením léčby (nebo v té době) zvýší, je nutné provést novou základní MRI. Stejný typ skenování, tj. MRI, musí být použit po celou dobu protokolární léčby pro měření nádoru.
6. Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí, pokud budou splněny všechny následující podmínky: a) Od data operace uplynuly alespoň 4 týdny a pacienti se zotavili z účinků operace. b) Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění po resekci recidivujícího nádoru není povinné pro zařazení do studie. c) K nejlepšímu posouzení rozsahu reziduálního měřitelného onemocnění po operaci by měla být MRI provedena nejpozději do 96 hodin bezprostředně po operaci.
7. Pacienti musí být starší 18 let.
8. Pacienti musí mít Karnofského výkonnostní stav (KPS) rovný nebo vyšší než 60.
9. Pacienti se musí před 1. dnem cyklu 1 zotavit z toxických účinků předchozí terapie na toxicitu < stupně 2 podle CTC verze 4 (kromě hluboké žilní trombózy): a) alespoň 12 týdnů od dokončení radiační terapie, pokud není jednoznačné důkazy pro recidivu nádoru (jako je histologické potvrzení nebo pokročilá zobrazovací data, jako je skenování pozitronovou emisní počítačovou tomografií (PET), v takovém případě postačí alespoň 4 týdny od dokončení radiační terapie (Poznámka: pro pacienty, kteří podstoupili operaci k potvrzení recidivy po radiační terapie, je třeba dodržovat pokyny v 5.2.6a). b) 4 týdny od předchozí cytotoxické terapie. c) 4 týdny od předchozího experimentálního léku. d) 2 týdny od vinkristinu.
10. 9) (pokračování) e) 6 týdnů od nitrosomočovin. f) 3 týdny od podání prokarbazinu. g) 1 týden pro necytotoxická činidla, např. interferon, tamoxifen, kyselina cis-retinová atd. (radiosenzibilizátor se nepočítá). h) Pacienti, kteří dostávají protirakovinná činidla pro neterapeutické účely nesouvisející s touto studií (jako například předoperačně za účelem získání farmakologických dat pro činidlo), budou způsobilí vstoupit do studie za předpokladu, že se zotavili z případných toxických účinků činidla. i) Jakékoli otázky týkající se definice necytotoxických látek by měly být směrovány na vedoucího studie.
11. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně (ANC> 1 500/mm3 a počet krevních destiček > 100 000/mm3), adekvátní funkci jater (SGPT < 3násobek horní hranice normy a alkalická fosfatáza < 2násobek horní hranice normy, celkový bilirubin <1,5 mg/ dl) a adekvátní renální funkce (BUN a kreatinin <1,5násobek ústavní normy) před zahájením léčby.
12. Mužští pacienti léčení TPI 287 musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studované medikace. Ženy ve fertilním věku nesmějí být těhotné (jak dokládá negativní těhotenský test před vstupem do studie), nesmí kojit a musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání studie a 30 dnů po poslední dávce studie léky. Adekvátní metoda antikoncepce je jedna vysoce účinná metoda nebo více než jedna doplňková metoda. Mezi vysoce účinné metody patří nitroděložní tělísko (IUD), hormonální (antikoncepční pilulky, injekce, implantáty), podvázání vejcovodů a partnerská vasektomie. Mezi další účinné metody patří latexový kondom, diafragma a cervikální čepice.
13. Pacient musí být schopen tolerovat postupy požadované v této studii, včetně pravidelných odběrů krve, hodnocení souvisejících se studií a řízení v ošetřující instituci po dobu trvání studie.
14. Rameno explorativní, zkřížené studie: Pacienti s důkazy klinické nebo radiografické progrese ve větvi se samotným bevacizumabem jsou způsobilí pro přechod do explorativní větve studie, pokud je KPS 50 nebo vyšší a všechna ostatní kritéria pro počáteční zařazení do studie jsou stále splněny v době progrese. Pacienti budou vyloučeni, pokud se zkoušející domnívají, že pacient nebude tolerovat TPI 287 nebo pokud ošetřující lékař bude považovat za nezbytný alternativní léčebný přístup.

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost dodržet protokol nebo postupy studie.
2. Předchozí léčba bevacizumabem nebo TPI 287.
3. Pacienti, kteří současně užívají enzymy indukující antiepileptika (EIAED) (např. karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fosfenytoin, fenobarbital a primidon, nebo kteří dostávali EIAED během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
4. Pacienti, kteří podstoupili více než jeden cyklus radiační terapie nebo více než celkovou dávku 65 Gy. Pacienti mohli podstoupit radiochirurgický zákrok jako součást počáteční terapie (tj. navíc k jednomu cyklu radiační terapie); dávka použitá pro radiochirurgii se však započítává do výše uvedeného limitu celkové dávky.
5. Pacient, který dříve podstoupil chemoterapii taxanem pro léčbu GBM nebo jiné malignity. GliadelTM jako součást počáteční terapie je povolen. Do studie budou zahrnuti pacienti, kteří dříve dostávali jinou biologickou léčbu než bevacizumab.
6. Jakýkoli stav, včetně přítomnosti klinicky významných laboratorních abnormalit, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie, nebo omezuje schopnost interpretovat data ze studie. Ty zahrnují: a) Aktivní infekci včetně známého AIDS nebo hepatitidy C nebo s horečkou >/= 38,5 °C během 3 dnů před zařazením do studie. b) Nemoci nebo stavy, které zakrývají toxicitu nebo nebezpečně mění metabolismus léčiv. c) Závažné interkurentní onemocnění (např. symptomatické městnavé srdeční selhání).
7. Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo poskytnout informovaný souhlas.
8. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg)
9. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
10. New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání.
11. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před 1. dnem
12. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před 1. dnem
13. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před 1. dnem
14. Anamnéza hemoptýzy (>/= 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před 1. dnem
15. Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
16. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
17. Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní přístup, během 7 dnů před 1. dnem
18. Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před 1. dnem
19. Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
20. Proteinurie prokázaná: (1) poměrem protein v moči:kreatinin (UPC) >/= 1,0 při screeningu; NEBO (2) Moč pro proteinurii >/= 2+ (pacienti, u kterých byla na začátku analýzy moči proužkem zjištěna proteinurie >/= 2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat </= 1 g bílkovin za 24 hodin, aby byli vhodný).
21. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku bevacizumabu
22. Těhotenství (pozitivní těhotenský test) nebo laktace. Není schopen používat účinné prostředky antikoncepce (muži i ženy) u osob ve fertilním věku.
23. Pacienti s periferní neuropatií stupně 2 nebo vyšším.