Neoadjuvant Letrozol Plus Metformin vs Letrozol Plus Placebo för ER-positiv postmenopausal bröstcancer
7 september 2018 uppdaterad av: Seoul National University Hospital
Fas II randomiserad studie av Neoadjuvant Metformin Plus Letrozol vs Placebo Plus Letrozol för ER-positiv postmenopausal bröstcancer
Preoperativ letrozol kontra letrozol med metformin hos postmenopausala östrogenreceptorpositiva bröstcancerpatienter
Fas II multicenter 1:1 randomiserad klinisk prövning Totalt 208 patienter
Primärt effektmått Klinisk svarsfrekvens
Sekundärt effektmått Patologisk fullständig svarsfrekvens Bröstbevarande operationsfrekvens Procentuell förändring av mammografisk densitet Ki67(%) förändring efter 4 veckors medicinering av 2nd core needle biopsi Toxicitetsprofil för neoadjuvant letrozol, metformin
Studieöversikt
Status
Avslutad
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Att identifiera antitumöreffekten av metformin med preoperativt givet letrozol hos postmenopausala östrogenreceptorpositiva bröstcancerpatienter
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
208
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
-
Seoul, Korea, Republiken av, 110-744
- Seoul National University Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år till 80 år (VUXEN, OLDER_ADULT)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Kvinna
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Östrogenreceptorpositiv bröstcancer
- Kliniskt mätbar tumörstorlek (stadium II/III)
- Inga tecken på fjärrmetastaser
- Kvinnor efter klimakteriet 'Ålder≥60 år' ELLER 'tidigare bilateral ooforektomi' ELLER 'FSH>30 utan blödningshistorik inom 1 år'
- ECOG 0-2
- Tillräcklig hepatorenal benmärgsfunktion 'serum Cr<1,4mg/dL' OCH 'Bilirubin< övre normalgräns x 1,5 OCH 'AST/ALT < övre normalgräns x 1,8 OCH 'ALP < övre normalgräns x 1,8 OCH 'Hemoglobin >10 g/dL' OCH 'ANC >1 500/mm3' OCH 'Tromplätt >100 000/mm3'
- Spontant undertecknade det skriftliga informerade samtycket
Exklusions kriterier:
- Vem uppfyller inte ovanstående inklusionskriterier
- Historik om andra karcinom
- Okontrollerad infektion
- Historik om psykiatrisk, epileptisk sjukdom
- Manlig bröstcancer
- Diabetes 'HbA1c≥6,5' ELLER 'FBS≥126mg/dL'
- Överkänslighet eller intolerans mot metformin
- Risk för metforminassocierad laktacidos 'Kongestiv hjärtsjukdom av NYHA klass llll/IV' ELLER 'Historik om annan acidos' ELLER 'Alkoholintag mer än antingen 3 flaskor öl ELLER 1 flaska Soju'
- Under medicinering av metformin, sulfonylureider, tiazolidindioner, insulin
- Diffus mikroförkalkning i mammografi
- Multipel ELLER bilateral ELLER inflammatorisk bröstcancer
- Kemoterapi eller endokrin behandling inom 2 år på grund av bröstcancer i anamnesen
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: RANDOMISERAD
- Interventionsmodell: PARALLELL
- Maskning: FYRDUBBLA
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Arm1_ Metformin
Letrozol med samtidig metformin
|
Metformin HCl 500 mg (morgon/kväll) PO dagligen x 1 vecka Metformin HCl 1000 mg (morgon) och 500 mg (kväll) PO dagligen x 1 vecka Metformin HCl 1000 mg (morgon/kväll) PO dagligen x 22 veckor
Andra namn:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Arm 2_ Letrole ensam
Letrozol med placebo
|
Letrozol 2,5 mg PO dagligen + Placebo 1 tablett PO 2/dag x 1 vecka Letrozol 2,5 mg PO dagligen + Placebo 2 tablett+ 1 tablett PO x 1 vecka Letrozol 2,5 mg PO dagligen + Placebo 2 tablett PO 2/dag x 22 veckor
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Klinisk svarsfrekvens
Tidsram: 24 veckor (efter avslutad medicinering, preoperativt)
|
Jämförelse med RECIST 1.1 Från baslinje till 24 veckor (efter avslutad medicinering, preoperativt)
|
24 veckor (efter avslutad medicinering, preoperativt)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Patologisk fullständig svarsfrekvens
Tidsram: Efter operation (inom 26 veckor efter påbörjad medicinering)
|
I det fall att under postoperativ biopsi, kvarvarande bröstcancercell inte är närvarande i primär lesion och lymfkörtel.
|
Efter operation (inom 26 veckor efter påbörjad medicinering)
|
|
Förändringar av Ki67(%)
Tidsram: Baseline-4 veckor (andra kärnnålsbiopsi)
|
IHC utförs för formalinfixerad paraffininbäddad vävnad vid centrallaboratoriet.
Ki67 registreras som % och procentuell minskning av baslinjen och Ki67-uttryckt cell på dag 28 jämförs.
|
Baseline-4 veckor (andra kärnnålsbiopsi)
|
|
Bröstkonserveringsgrad
Tidsram: Baslinje efter operation (inom 26 veckor efter påbörjad medicinering)
|
Före preoperativ antihormonbehandling klassificeras patienterna i följande tre typer
Typ av operation som faktiskt utförs i varje typ jämförs. (BCS vs mastektomi) |
Baslinje efter operation (inom 26 veckor efter påbörjad medicinering)
|
|
Bröstdensitetsförändring
Tidsram: Baseline-24 veckor (efter avslutad medicinering, preoperativt)
|
Procent mammografisk täthet (%) av kranial-kaudal syn på motsatt bröst mäts/jämförs baserat på fortsatt variabel genom att använda ett validerat datorstödt tröskelprogram som kallas Cumulus-mjukvara (University Toronto, Toronto, Ontario, Kanada).
|
Baseline-24 veckor (efter avslutad medicinering, preoperativt)
|
|
Toxicitetsprofil för letrozol och metformin
Tidsram: under hela studien
|
baserat på NCI-CTCAE version 4.0
|
under hela studien
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Utredare
- Huvudutredare: Wonshik Han, MD PhD, Seoul National University Hospital
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Fisher B, Bryant J, Wolmark N, Mamounas E, Brown A, Fisher ER, Wickerham DL, Begovic M, DeCillis A, Robidoux A, Margolese RG, Cruz AB Jr, Hoehn JL, Lees AW, Dimitrov NV, Bear HD. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol. 1998 Aug;16(8):2672-85. doi: 10.1200/JCO.1998.16.8.2672.
- Wolmark N, Wang J, Mamounas E, Bryant J, Fisher B. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;(30):96-102. doi: 10.1093/oxfordjournals.jncimonographs.a003469.
- van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, Tubiana-Hulin M, Vandervelden C, Duchateau L. Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902. J Clin Oncol. 2001 Nov 15;19(22):4224-37. doi: 10.1200/JCO.2001.19.22.4224.
- Toi M, Nakamura S, Kuroi K, Iwata H, Ohno S, Masuda N, Kusama M, Yamazaki K, Hisamatsu K, Sato Y, Kashiwaba M, Kaise H, Kurosumi M, Tsuda H, Akiyama F, Ohashi Y, Takatsuka Y; Japan Breast Cancer Research Group (JBCRG). Phase II study of preoperative sequential FEC and docetaxel predicts of pathological response and disease free survival. Breast Cancer Res Treat. 2008 Aug;110(3):531-9. doi: 10.1007/s10549-007-9744-z. Epub 2007 Sep 19.
- Guarneri V, Broglio K, Kau SW, Cristofanilli M, Buzdar AU, Valero V, Buchholz T, Meric F, Middleton L, Hortobagyi GN, Gonzalez-Angulo AM. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors. J Clin Oncol. 2006 Mar 1;24(7):1037-44. doi: 10.1200/JCO.2005.02.6914.
- Aapro M, Monfardini S, Jirillo A, Basso U. Management of primary and advanced breast cancer in older unfit patients (medical treatment). Cancer Treat Rev. 2009 Oct;35(6):503-8. doi: 10.1016/j.ctrv.2009.04.002. Epub 2009 Sep 16.
- Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, Llombart-Cussac A, Eremin J, Vinholes J, Mauriac L, Ellis M, Lassus M, Chaudri-Ross HA, Dugan M, Borgs M; Letrozole Neo-Adjuvant Breast Cancer Study Group. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol. 2001 Nov;12(11):1527-32. doi: 10.1023/a:1013128213451.
- Mlineritsch B, Tausch C, Singer C, Luschin-Ebengreuth G, Jakesz R, Ploner F, Stierer M, Melbinger E, Menzel C, Urbania A, Fridrik M, Steger G, Wohlmuth P, Gnant M, Greil R; Austrian Breast, Colorectal Cancer Study Group (ABCSG). Exemestane as primary systemic treatment for hormone receptor positive post-menopausal breast cancer patients: a phase II trial of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG-17). Breast Cancer Res Treat. 2008 Nov;112(1):203-13. doi: 10.1007/s10549-007-9843-x. Epub 2007 Dec 22.
- Semiglazov VF, Semiglazov VV, Dashyan GA, Ziltsova EK, Ivanov VG, Bozhok AA, Melnikova OA, Paltuev RM, Kletzel A, Berstein LM. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer. 2007 Jul 15;110(2):244-54. doi: 10.1002/cncr.22789.
- Ben Sahra I, Laurent K, Loubat A, Giorgetti-Peraldi S, Colosetti P, Auberger P, Tanti JF, Le Marchand-Brustel Y, Bost F. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level. Oncogene. 2008 Jun 5;27(25):3576-86. doi: 10.1038/sj.onc.1211024. Epub 2008 Jan 21.
- Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin: Response to Farooki and Schneider. Diabetes Care. 2006 Aug;29(8):1990-1. doi: 10.2337/dc06-0997. No abstract available.
- Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005 Jun 4;330(7503):1304-5. doi: 10.1136/bmj.38415.708634.F7. Epub 2005 Apr 22. No abstract available.
- Guppy A, Jamal-Hanjani M, Pickering L. Anticancer effects of metformin and its potential use as a therapeutic agent for breast cancer. Future Oncol. 2011 Jun;7(6):727-36. doi: 10.2217/fon.11.49.
- Garcia A, Tisman G. Metformin, B(12), and enhanced breast cancer response to chemotherapy. J Clin Oncol. 2010 Jan 10;28(2):e19; author reply e20. doi: 10.1200/JCO.2009.25.7857. Epub 2009 Nov 30. No abstract available.
- Jiralerspong S, Palla SL, Giordano SH, Meric-Bernstam F, Liedtke C, Barnett CM, Hsu L, Hung MC, Hortobagyi GN, Gonzalez-Angulo AM. Metformin and pathologic complete responses to neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer. J Clin Oncol. 2009 Jul 10;27(20):3297-302. doi: 10.1200/JCO.2009.19.6410. Epub 2009 Jun 1.
- Martin-Castillo B, Dorca J, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Lopez-Bonet E, Garcia M, Del Barco S, Menendez JA. Incorporating the antidiabetic drug metformin in HER2-positive breast cancer treated with neo-adjuvant chemotherapy and trastuzumab: an ongoing clinical-translational research experience at the Catalan Institute of Oncology. Ann Oncol. 2010 Jan;21(1):187-9. doi: 10.1093/annonc/mdp494. Epub 2009 Nov 2. No abstract available.
- Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, Manikhas A, Bellet M, Mayordomo J, Campone M, Kubista E, Greil R, Bianchi G, Steinseifer J, Molloy B, Tokaji E, Gardner H, Phillips P, Stumm M, Lane HA, Dixon JM, Jonat W, Rugo HS. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2009 Jun 1;27(16):2630-7. doi: 10.1200/JCO.2008.18.8391. Epub 2009 Apr 20.
- Hadad S, Iwamoto T, Jordan L, Purdie C, Bray S, Baker L, Jellema G, Deharo S, Hardie DG, Pusztai L, Moulder-Thompson S, Dewar JA, Thompson AM. Evidence for biological effects of metformin in operable breast cancer: a pre-operative, window-of-opportunity, randomized trial. Breast Cancer Res Treat. 2011 Aug;128(3):783-94. doi: 10.1007/s10549-011-1612-1. Epub 2011 Jun 8.
- Brown KA, Hunger NI, Docanto M, Simpson ER. Metformin inhibits aromatase expression in human breast adipose stromal cells via stimulation of AMP-activated protein kinase. Breast Cancer Res Treat. 2010 Sep;123(2):591-6. doi: 10.1007/s10549-010-0834-y. Epub 2010 Mar 19.
- Takemura Y, Osuga Y, Yoshino O, Hasegawa A, Hirata T, Hirota Y, Nose E, Morimoto C, Harada M, Koga K, Tajima T, Yano T, Taketani Y. Metformin suppresses interleukin (IL)-1beta-induced IL-8 production, aromatase activation, and proliferation of endometriotic stromal cells. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Aug;92(8):3213-8. doi: 10.1210/jc.2006-2486. Epub 2007 May 15.
- Abu Hashim H, Shokeir T, Badawy A. RETRACTED: Letrozole versus combined metformin and clomiphene citrate for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Fertil Steril. 2010 Sep;94(4):1405-1409. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.07.985. Epub 2009 Sep 3. Erratum In: Fertil Steril. 2020 Sep;114(3):667.
- Goodwin PJ, Pritchard KI, Ennis M, Clemons M, Graham M, Fantus IG. Insulin-lowering effects of metformin in women with early breast cancer. Clin Breast Cancer. 2008 Dec;8(6):501-5. doi: 10.3816/CBC.2008.n.060.
- Goldenberg N, Glueck CJ, Loftspring M, Sherman A, Wang P. Metformin-diet benefits in women with polycystic ovary syndrome in the bottom and top quintiles for insulin resistance. Metabolism. 2005 Jan;54(1):113-21. doi: 10.1016/j.metabol.2004.08.007.
- Romualdi D, Costantini B, Selvaggi L, Giuliani M, Cristello F, Macri F, Bompiani A, Lanzone A, Guido M. Metformin improves endothelial function in normoinsulinemic PCOS patients: a new prospective. Hum Reprod. 2008 Sep;23(9):2127-33. doi: 10.1093/humrep/den230. Epub 2008 Jun 20.
- Baillargeon JP, Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Nestler JE. Effects of metformin and rosiglitazone, alone and in combination, in nonobese women with polycystic ovary syndrome and normal indices of insulin sensitivity. Fertil Steril. 2004 Oct;82(4):893-902. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.02.127.
- Ou HY, Cheng JT, Yu EH, Wu TJ. Metformin increases insulin sensitivity and plasma beta-endorphin in human subjects. Horm Metab Res. 2006 Feb;38(2):106-11. doi: 10.1055/s-2006-925128.
- Tankova T, Dakovska L, Kirilov G, Koev D. Metformin in the treatment of obesity in subjects with normal glucose tolerance. Rom J Intern Med. 2003;41(3):269-75.
- Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, Piskunova TS, Popovich IG, Zabezhinski MA, Kovalenko IG, Poroshina TE, Semenchenko AV, Provinciali M, Re F, Franceschi C. Effect of metformin on life span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Exp Gerontol. 2005 Aug-Sep;40(8-9):685-93. doi: 10.1016/j.exger.2005.07.007.
- Anisimov VN, Egormin PA, Bershtein LM, Zabezhinskii MA, Piskunova TS, Popovich IG, Semenchenko AV. Metformin decelerates aging and development of mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Bull Exp Biol Med. 2005 Jun;139(6):721-3. doi: 10.1007/s10517-005-0389-9.
- Huang X, Wullschleger S, Shpiro N, McGuire VA, Sakamoto K, Woods YL, McBurnie W, Fleming S, Alessi DR. Important role of the LKB1-AMPK pathway in suppressing tumorigenesis in PTEN-deficient mice. Biochem J. 2008 Jun 1;412(2):211-21. doi: 10.1042/BJ20080557.
- Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. doi: 10.2337/dc08-9025. Epub 2008 Oct 22.
- Kim J, Lim W, Kim EK, Kim MK, Paik NS, Jeong SS, Yoon JH, Park CH, Ahn SH, Kim LS, Han S, Nam SJ, Kang HS, Kim SI, Yoo YB, Jeong J, Kim TH, Kang T, Kim SW, Jung Y, Lee JE, Kim KS, Yu JH, Chae BJ, Jung SY, Kang E, Choi SY, Moon HG, Noh DY, Han W. Phase II randomized trial of neoadjuvant metformin plus letrozole versus placebo plus letrozole for estrogen receptor positive postmenopausal breast cancer (METEOR). BMC Cancer. 2014 Mar 10;14:170. doi: 10.1186/1471-2407-14-170.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart
1 maj 2012
Primärt slutförande (FAKTISK)
1 april 2018
Avslutad studie (FAKTISK)
1 augusti 2018
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
17 april 2012
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
29 april 2012
Första postat (UPPSKATTA)
1 maj 2012
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
10 september 2018
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
7 september 2018
Senast verifierad
1 juni 2017
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Hudsjukdomar
- Neoplasmer efter plats
- Bröstsjukdomar
- Neoplasmer
- Bröstneoplasmer
- Hypoglykemiska medel
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Antineoplastiska medel
- Hormoner, hormonsubstitut och hormonantagonister
- Hormonantagonister
- Aromatashämmare
- Steroidsyntesinhibitorer
- Östrogenantagonister
- Letrozol
- Metformin
Andra studie-ID-nummer
- KBCSG 013
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
OBESLUTSAM
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .