Studie av nasal insulin för att bekämpa glömska - Långverkande insulin Detemir - 120 dagar (SL120) (SL120)

Det är välkänt att insulin, ett hormon som utsöndras naturligt av bukspottkörteln, spelar en viktig fysiologisk roll genom att reglera blodsockernivån i kroppen. Forskare vet nu att insulin spelar många viktiga roller även i hjärnan. Insulin verkar vara särskilt aktivt i den del av hjärnan som motsvarar inlärning och minne. Studier har visat att när människor har otillräckligt med insulin i hjärnan (vilket till exempel är fallet med typ II-diabetes) löper de allt större risk att utveckla minnesproblem och Alzheimers sjukdom. I en tidigare studie administrerade utredarna intravenöst insulin till deltagarna och fann att det förbättrar minnet. Den specifika metoden skulle dock inte vara en praktisk intervention för personer med Alzheimers sjukdom på grund av riskerna för hypoglykemi eller förvärring av insulinresistens. Istället använder utredarna en "intranasal" administreringsmetod, där insulinet sätts in i en enhet och administreras intranasalt. I denna metod går insulinet direkt till hjärnan och går förbi kroppen. Tidigare studier har också visat att detta kan vara ett tillförlitligt sätt att förbättra minnet, och det förändrar inte kroppens blodsockernivåer.

I våra tidigare studier har forskare använt vanligt insulin, som varar cirka 3-4 timmar och skapar en liknande "spikning" i insulin som man skulle ha efter att ha ätit en måltid. Men i normal fysiologi, släpper bukspottkörteln också små och mer konstanta "pulser" av insulin under dagen och natten, vilket etablerar en basnivå av insulin. Följaktligen finns nu flera mer långvariga typer av insulin tillgängliga som varar närmare 10-12 timmar, vilket efterliknar den basala insulinnivån. Den aktuella studien använder en långvarig typ av insulin som kallas "insulin detemir", för att avgöra om inlärning och minne kommer att dra nytta av ett mer konsekvent tillskott av insulin. Utredarna vill avgöra om denna behandling kan gynna personer som redan har en minnesnedsättning - antingen har de en diagnos av Alzheimers sjukdom (AD) eller har en mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI), ett tillstånd som föregår Alzheimers sjukdom. Utredarna kommer att undersöka kognition, daglig funktion, cerebralt blodflöde och olika markörer för Alzheimers sjukdom som finns i blodet och cerebral spinalvätska (CSF) som resultatmått.

Utredarna har dessa specifika syften:

1. Vi kommer att testa hypotesen att jämfört med placebo kommer fyra månaders behandling med intranasalt insulin eller insulin detemir att förbättra kognition och funktion hos vuxna med AD eller MCI, men att större effekter kommer att observeras för insulin detemir.
2. Vi kommer att undersöka effekterna av intranasalt insulin och insulin detemir på cerebralt blodflöde hos vuxna med AD eller MCI.
3. Vi kommer att undersöka effekterna av intranasalt insulin och insulin detemir på CSF Aβ, tau och inflammatoriska markörer hos vuxna med AD eller MCI.

För att undersöka dessa hypoteser rekryterar utredarna cirka 90 deltagare som har diagnostiserats med AD eller mild kognitiv funktionsnedsättning. De kommer att väljas ut slumpmässigt för att ta placebo (saltlösning), insulin detemir eller insulin. Kognition, nivån på daglig funktion, glukostolerans och cerebralt blodflöde kommer att testas innan de påbörjar studieläkemedlet och efter 16 veckor med studieläkemedlet. Vissa deltagare kommer också att genomgå en lumbalpunktion både innan studieläkemedlet påbörjas och efter 16 veckors intag av studieläkemedlet.

Statistisk analys kommer att följa en intention-to-treat (ITT) tillvägagångssätt; det vill säga att försökspersonerna kommer att analyseras i sin ursprungliga randomiserade grupp oavsett om de följer gruppuppgiften. En fullständigare analys kommer också att utföras, inklusive endast de försökspersoner som framgångsrikt genomför behandlingsfasen. Saknade data kommer att hanteras med hjälp av multipel imputeringslinjär regression. Vi kommer att genomföra sekundära analyser av andra mått på kognition, daglig funktion, cerebralt blodflöde och CSF-biomarkörer. För ASL-MRI, efter samregistrering och bearbetning, kommer parametriska kartor att genereras för att bestämma regionala CBF-värden per behandlingsgrupp. Sekundära analyser kommer också att undersöka behandlingslängden (2 månader vs. 4 månader) för alla relevanta resultat. Alla modeller kommer att justeras för ålder och ett index för perifer insulinkänslighet (härledd från 120-minuters OGTT-glukos- och insulinvärden) om det är statistiskt motiverat, och posthoc kontraster kommer att utföras när så är lämpligt. Sekundära analyser kommer också att utvärdera om behandlingssvar av kognition, daglig funktion, CSF och plasmamarkörer och insulin skiljer sig åt beroende på APOE4 genotyp. Även om dessa analyser kommer att vara utforskande på grund av möjlig begränsad APOE4 av behandlingsarmens cellstorlek, kommer data att undersökas för statistiska trender som motiverar ytterligare utforskning i större försök. Andra sekundära analyser kommer att undersöka samband mellan behandlingsrelaterade resultat med hjälp av poäng härledda från multipel regression av data som samlats in under behandlingsfasen resterande med avseende på baslinjevärden.