Förstå "heparinresistens" i hjärtkirurgi

Denna studie använder en prospektiv, randomiserad, öppen cross-over-design för att utvärdera svaren på rekombinant humant AT (rhAT) och/eller kompletterande heparin för att återställa heparinkänsligheten i närvaro av biomarkörer för akut inflammation, så kallad akut fas reaktanter. Vårt slutliga mål är naturligtvis att tillämpa denna kunskap för att optimera perioperativ hantering av antikoagulering hos patienter som genomgår kardiopulmonell bypass.

Vi kommer först att identifiera inskrivna patienter med förändrad heparinrespons (AHR) som definieras av en ACT < 450 sekunder (MGH standardmål ACT efter den initiala dosen av heparin för CPB). Patienter som uppnår en ACT > 450 sek kommer inte in i studiens randomiseringsfas, deras deltagande i studien kommer att vara komplett och deras rutinmässiga kliniska vård kommer att fortsätta oförändrad. De med AHR (post-heparin ACT < 450 sek) kommer att randomiseras för att få antingen kompletterande heparin eller kompletterande AT. De som misslyckas med att uppnå en adekvat ACT efter det första tillägget kommer att gå över för att få det alternativa tillägget. Blodprover (totalt högst 20 ml) kommer att tas vid varje steg för att mäta heparinnivå, AT-nivå, AT-aktivitet. När en patient väl har placerats på kardiopulmonell bypass kommer deras deltagande i studien att vara fullständigt.

Genom designen replikerar denna studie rutinmässig klinisk hantering av heparinantikoagulation för kardiopulmonell bypass vid MGH. De flesta patienter (80 %) som kommer till hjärtkirurgi och som kommer att genomgå CPB svarar adekvat på en rutinmässig initial bolusdos av heparin (ACT > 450 efter 350 U/kg); som nämnts kommer försökspersoner i denna studie som uppnår målet ACT att hanteras enligt rutinmässig klinisk praxis utan ytterligare testning eller intervention.

Under rutinvård får patienter med ett otillräckligt initialt svar på heparin antingen kompletterande heparin (150 U/kg) eller poolat humant antitrombin (1000 enheter), eller båda. I denna studie kommer försökspersoner med otillräckligt heparinsvar (ACT < 450) efter den initiala heparinbolusen att slumpmässigt tilldelas två jämförelsegrupper; hälften kommer att få extra heparin (150 U/kg) och hälften kommer att få AT (1000 IE). Försökspersoner som inte svarar på sin tilldelade första intervention kommer att gå över för att få den alternativa interventionen.

Vissa försökspersoner kanske inte uppnår målet ACT trots att de fått både tilläggsheparin och AT som omfattar en grupp patienter med "äkta heparinresistens" vars koagulationsprofiler kan karakteriseras ytterligare för att bättre förstå mekanismerna för resistensen. Dessa försökspersoner kommer att anses ha slutfört studien även om de ännu inte är på kardiopulmonell bypass och kommer att hanteras enligt bästa kliniska bedömning av sina läkare. De kan få ytterligare heparin, ytterligare AT, färskfryst plasma eller någon kombination av dessa. Dessa patienter kan löpa risk för trombotiska komplikationer under den postoperativa perioden. Följaktligen, när det är kliniskt lämpligt, kan dessa individer remitteras för ytterligare utvärdering av deras koagulationsstatus, men dessa utvärderingar kommer inte att göras som en del av denna studie.

Detta är en patofysiologisk riskfaktorföreningsstudie som syftar till att bättre förstå fenomenet med förändrad heparinrespons. Följaktligen finns det ingen specifik studieendpoint förutom att uppnå en ACT på > 450 sek. I alla inskrivna försökspersoner kommer vi att mäta nivåerna av tre akutfasreaktanter, Faktor VIII, fibrinogen och CRP, heparinnivåer (anti Xa), AT-nivå (immunfixering) och AT-aktivitet efter den initiala heparindosen. För alla försökspersoner som inte uppnår och ACT på > 450 kommer vi också att mäta ytterligare heparinnivåer (anti Xa), AT-nivå (immunfixering) och AT-aktivitet efter varje intervention i randomiserings-/överkorsningsfasen. Den totala mängden blod som tas för det forskningsspecifika laboratorietestet är mindre än 20 ml.