Pochopení "rezistence na heparin" v kardiochirurgii

Tato studie používá prospektivní, randomizovaný, otevřený cross-over design k vyhodnocení odpovědí na rekombinantní lidskou AT (rhAT) a/nebo doplňkový heparin pro obnovení schopnosti reagovat na heparin v přítomnosti biomarkerů akutního zánětu, tzv. akutní fáze reaktanty. Naším konečným cílem je samozřejmě aplikovat tyto poznatky k optimalizaci peroperačního řízení antikoagulace u pacientů podstupujících kardiopulmonální bypass.

Nejprve identifikujeme zařazené pacienty se změněnou odezvou na heparin (AHR) definovanou ACT < 450 sekund (standardní cílová ACT MGH po úvodní dávce heparinu pro CPB). Pacienti, kteří dosáhnou ACT > 450 s, nevstoupí do randomizační fáze studie, jejich účast ve studii bude kompletní a jejich rutinní klinická péče bude pokračovat beze změny. Pacienti s AHR (post-heparinová ACT < 450 sec) budou randomizováni tak, aby dostávali buď doplňkový heparin, nebo doplňkovou AT. Ti, kteří nedosáhnou adekvátního ACT po první suplementaci, přejdou na alternativní doplněk. V každém kroku budou odebrány vzorky krve (celkem maximálně 20 ml) pro měření hladiny heparinu, hladiny AT, aktivity AT. Jakmile je pacientovi nasazen kardiopulmonální bypass, jeho účast ve studii bude dokončena.

Tato studie svým designem kopíruje rutinní klinickou léčbu heparinové antikoagulace pro kardiopulmonální bypass na MGH. Většina pacientů (80 %) přicházejících na kardiochirurgický výkon, kteří podstoupí CPB, odpovídá adekvátně na rutinní počáteční bolusovou dávku heparinu (ACT > 450 po 350 U/kg); jak bylo uvedeno, subjekty v této studii, které dosáhnou cílového ACT, budou řízeny podle běžné klinické praxe bez dalšího testování nebo intervence.

V rámci rutinní péče dostávají pacienti s neadekvátní počáteční odpovědí na heparin buď doplňkový heparin (150 U/kg) nebo kombinovaný lidský antitrombin (1000 jednotek), nebo obojí. V této studii budou jedinci s neadekvátní heparinovou odpovědí (ACT < 450) po počátečním heparinovém bolusu náhodně rozděleni do dvou srovnávacích skupin; polovina dostane doplňkový heparin (150 U/kg) a polovina dostane AT (1000 IU). Subjekty, které nereagují na svou přidělenou první intervenci, přejdou na alternativní intervenci.

Někteří jedinci nemusí dosáhnout cílového ACT, přestože dostávají jak doplňkový heparin, tak AT zahrnující skupinu pacientů se „skutečnou heparinovou rezistencí“, jejichž koagulační profily lze dále charakterizovat, aby bylo možné lépe porozumět mechanismům rezistence. U těchto subjektů se bude mít za to, že dokončili studii, i když ještě nejsou na kardiopulmonálním bypassu a budou léčeni podle nejlepšího klinického úsudku jejich lékařů. Mohou dostávat další heparin, další AT, čerstvě zmrazenou plazmu nebo jakoukoli jejich kombinaci. Tito pacienti mohou být v pooperačním období ohroženi trombotickými komplikacemi. V souladu s tím, pokud je to klinicky vhodné, mohou být tito jedinci odesláni k dalšímu hodnocení jejich koagulačního stavu, ale tato hodnocení nebudou provedena jako součást této studie.

Jedná se o patofyziologickou asociační studii rizikových faktorů, která se snaží lépe porozumět fenoménu změněné odezvy na heparin. V souladu s tím neexistuje žádný specifický cíl studie kromě dosažení ACT > 450 sekund. U všech zařazených subjektů budeme měřit hladiny tří reaktantů akutní fáze, faktoru VIII, fibrinogenu a CRP, hladiny heparinu (anti Xa), hladinu AT (imunofixace) a aktivitu AT po úvodní dávce heparinu. U všech subjektů, které nedosáhnou a ACT > 450, také změříme další hladiny heparinu (anti Xa), hladinu AT (imunofixace) a aktivitu AT po každé intervenci ve fázi randomizace/překřížení. Celkové množství krve odebrané pro laboratorní vyšetření specifické pro výzkum je menší než 20 ml.