Forståelse af "heparinresistens" i hjertekirurgi

Denne undersøgelse bruger et prospektivt, randomiseret, open-label cross-over design til at evaluere responserne på rekombinant human AT (rhAT) og/eller supplerende heparin til genoprettelse af heparinrespons i nærvær af biomarkører for akut inflammation, såkaldt akut fase reaktanter. Vores ultimative mål er naturligvis at anvende denne viden til at optimere perioperativ behandling af antikoagulering hos patienter, der gennemgår kardiopulmonal bypass.

Vi vil først identificere tilmeldte patienter med ændret heparinrespons (AHR) som defineret ved en ACT < 450 sekunder (MGH standardmål ACT efter den indledende dosis af heparin til CPB). Patienter, der opnår en ACT > 450 sek., går ikke ind i studiets randomiseringsfase, deres deltagelse i undersøgelsen vil være fuldstændig, og deres rutinemæssige kliniske pleje vil fortsætte uændret. Dem med AHR (post-heparin ACT < 450 sek.) vil blive randomiseret til at modtage enten supplerende heparin eller supplerende AT. De, der ikke opnår en tilstrækkelig ACT efter det første tilskud, vil krydse for at modtage det alternative tillæg. Blodprøver (i alt højst 20 ml) vil blive taget ved hvert trin for at måle heparinniveau, AT-niveau, AT-aktivitet. Når en patient er placeret på kardiopulmonal bypass, vil deres deltagelse i undersøgelsen være afsluttet.

Ved design replikerer denne undersøgelse rutinemæssig klinisk behandling af heparinantikoagulation til kardiopulmonal bypass ved MGH. De fleste patienter (80%), der kommer til hjertekirurgi, og som vil gennemgå CPB, reagerer tilstrækkeligt på en rutinemæssig initial bolusdosis af heparin (ACT > 450 efter 350 U/kg); som nævnt vil emner i denne undersøgelse, der opnår målet ACT, blive styret i overensstemmelse med rutinemæssig klinisk praksis uden yderligere test eller intervention.

Under rutinemæssig behandling modtager patienter med en utilstrækkelig initial respons på heparin enten supplerende heparin (150 U/kg) eller samlet humant antithrombin (1000 enheder) eller begge dele. I denne undersøgelse vil forsøgspersoner med utilstrækkelig heparinrespons (ACT < 450) efter den indledende heparinbolus blive tilfældigt tildelt to sammenligningsgrupper; halvdelen vil modtage supplerende heparin (150 U/kg) og halvdelen vil modtage AT (1000 IE). Forsøgspersoner, der undlader at reagere på deres tildelte første intervention, vil krydse for at modtage den alternative intervention.

Nogle forsøgspersoner opnår muligvis ikke mål-ACT på trods af at de modtager både supplerende heparin og AT, der omfatter en gruppe patienter med "ægte heparinresistens", hvis koagulationsprofiler kan karakteriseres yderligere for bedre at forstå resistensmekanismerne. Disse forsøgspersoner vil blive anset for at have gennemført undersøgelsen, selvom de endnu ikke er i kardiopulmonal bypass, og vil blive behandlet efter bedste kliniske vurdering fra deres læger. De kan modtage yderligere heparin, yderligere AT, friskfrosset plasma eller en hvilken som helst kombination af disse. Disse patienter kan være i risiko for trombotiske komplikationer i den postoperative periode. Når det er klinisk relevant, kan disse personer derfor henvises til yderligere evaluering af deres koagulationsstatus, men disse evalueringer vil ikke blive udført som en del af denne undersøgelse.

Dette er en patofysiologisk risikofaktorforeningsundersøgelse, der søger at bedre forstå fænomenet med ændret heparinrespons. Følgelig er der ikke noget specifikt studie-endepunkt udover at opnå en ACT på > 450 sek. I alle tilmeldte forsøgspersoner vil vi måle niveauerne af tre akutfasereaktanter, Faktor VIII, fibrinogen og CRP, heparinniveauer (anti Xa), AT-niveau (immunfiksering) og AT-aktivitet efter den indledende heparindosis. For alle forsøgspersoner, der ikke opnår en ACT på > 450, vil vi også måle yderligere heparinniveauer (anti Xa), AT-niveau (immunfiksering) og AT-aktivitet efter hver intervention i randomiserings-/overkrydsningsfasen. Den samlede mængde blod, der tages til den forskningsspecifikke laboratorietest, er mindre end 20 ml.