Effekten av ålder och kondition på reperfusionsskada och ischemisk förkonditionering för att förhindra denna skada

Kardiovaskulära sjukdomar har blivit en världsomspännande börda. I Nederländerna dör över 40 000 personer årligen på grund av kranskärlssjukdom, antingen akut hjärtinfarkt eller hjärtsvikt.1 Genom plackbildning och negativ vaskulär ombyggnad utvecklas betydande stenotiska lesioner i kransartärerna som därefter begränsar kranskärlsblodflödet och i slutändan kan orsaka ischemisk evenemang. Reperfusionsterapi (antingen farmakologisk, endovaskulär eller kirurgisk) är obligatorisk för räddning av ischemisk vävnad. Under reperfusion sker emellertid flera skadliga händelser som orsakar ytterligare skada. Murry fann att ischemi och reperfusionsskada (IR-skada) kunde reduceras av ett fenomen som kallas ischemisk förkonditionering.2 Kortvariga upprepade episoder av ischemi före en ischemisk händelse kan inducera vävnadstolerans mot IR-skada.

Efter upptäckten av detta fenomen har omfattande forskning ägnats åt att belysa den underliggande skyddsmekanismen, men också faktorer som förbättrar eller försämrar förmågan hos detta fenomen att skydda artärer mot ischemi-reperfusionsskada. Flera studier utförda på djur och människor har visat att de skyddande effekterna av IP dämpas med åldrandet. Mycket av detta arbete har utförts i djurmodeller eller i humana in vitro-studier. Intressant nog undersökte ingen tidigare studie direkt de underliggande mekanismerna för denna observation hos människor med in vivo-tekniker. En potentiell förklaring till en åldersrelaterad minskning av den skyddande effekten av IP relaterar till en direkt effekt på endotelet.

Mycket vetenskaplig ansträngning har ägnats åt att utveckla en mänsklig in vivo-modell för att studera ischemi och reperfusionsskada. Nyligen har publikationer dök upp med användning av flödesmedierad dilatation (FMD) av brachial- eller radialartären före och efter en ihållande ischemisk stimulans (20 minuter) för att fastställa närvaron av en trubbig endotelfunktion efter ischemi-reperfusionsskada.3, 4 Denna effekt av reperfusion skada på endotelfunktionen kan upphävas genom ischemisk förkonditionering.3 Endoteldysfunktion anses vara den första (subkliniska) manifestationen av ateroskleros och hjärt-kärlsjukdom.5, 6 Det är signifikant korrelerat till förekomsten av hjärtinfarkt och stroke.6 Bedömning av den flödesmedierade dilatationen av brachialisartären som mått på endotelial (dys)funktion, är en validerad modell för att undersöka effekter av möjliga skyddsstrategier3, 4 och utföra mekanistiska experiment4, 7, 8 på IR-skada hos människor in vivo.

Flera tidigare studier har inte visat förmågan hos farmakologisk stimuli att efterlikna de fördelaktiga effekterna av IP i åldrande kärl.9 Återställande av den åldersrelaterade minskningen av effektiviteten av IP kan vara möjlig genom träning. Indirekta bevis tyder på att fysisk aktivitet, oberoende av andra kardiovaskulära riskfaktorer, skyddar mot såväl en händelse som svårighetsgraden av en hjärtinfarkt hos människor.10 Även om detta tyder på att fysisk aktivitet kan gynnsamt påverka den åldersrelaterade minskningen av IP, gav ingen tidigare studie direkta bevis för denna hypotes hos människor.

I detta tvärsnittsobservationsexperiment kommer vi att studera effekten av åldrande (unga kontra äldre personer) och fysisk kondition (sittande kontra tränade äldre försökspersoner) på de skyddande effekterna av ischemisk förkonditionering på endotelfunktionen i brachialisartären efter ischemi-reperfusionsskada hos friska människor in vivo.

Vi antar att åldrande är förknippat med en försvagad förmåga till ischemisk förkonditionering för att förhindra minskningen av endotelfunktionen i brachialis artär som observeras efter ischemi reperfusionsskada. Dessutom förväntar vi oss att den åldersrelaterade minskningen av effektiviteten av ischemisk förkonditionering för att förhindra endoteldysfunktion efter reperfusionsskada är (åtminstone delvis) bevarad hos tränade äldre försökspersoner.