Säkerhets- och effektstudie av Everolimus för att behandla BK-virusinfektion hos njurtransplanterade mottagare

Detta är en pilotstudie utformad som en enda center, randomiserad, öppen studiestudie som jämför säkerheten och effekten av MPA-utsättning med tillägg av Zortress (everolimus) kontra standardreduktion av immunsuppression hos vuxna patienter som har genomgått en njurtransplantation och som har tecken på BKV-infektion. Alla njurtransplanterade mottagare vid University of California, San Francisco (UCSF) screenas för BKV i urin och plasma månader 1, 3, 6, 9 och 12 efter transplantationen. Närvaron av viruri > 1 miljon kopior/ml och/eller viremi leder till en 50 % minskning av MPA-dosen samt månatlig övervakning av BKV i urin och plasma. Njurtransplanterade patienter som befinns ha BK-viruri > 1 miljon kopior/ml och/eller viremi > 500 kopior/ml på något screeninglabb kommer att vara berättigade till registrering.

Innan några studierelaterade utvärderingar görs måste patienten ge skriftligt informerat samtycke. När samtycke har erhållits kommer patienter att randomiseras i på varandra följande block om 10, så att det kommer att finnas 5 patienter tilldelade varje grupp för varje block. Endast studiesamordnaren kommer att ha tillgång till blocksekvenserna. Patienterna kommer att randomiseras till en av två grupper: grupp 1 kommer att genomgå MPA-avbrytande med tillägg av Zortress (everolimus) till deras nuvarande regim av takrolimus och prednison; grupp 2 kommer att genomgå en 50%-ig dosreduktion av MPA och fortsätta med takrolimus och prednison.

De två grupperna kommer att vara följande: Alla patienter i grupp 1 kommer att genomgå utsättning av MPA och kommer att få Zortress (everolimus) i en startdos på 0,75 mg PO b.i.d. (1,5 mg/dag). Everolimus dalvärden i helblod kommer att övervakas vid fördefinierade tidpunkter för att uppnå ett intervall på 3-8 ng/ml. Patienter i grupp 1 kommer att fortsätta på prednison och takrolimus med en målvärde för dalnivån i helblod på 3-6 ng/ml. Grupp 2-patienter kommer att fortsätta med takrolimus (målvärde för dalnivå på 6-10 ng/ml), prednison och genomgå en 50 % minskning av MPA-dosen. Vid månad 1, 2 och 3 efter randomisering kommer BKV-nivåerna i urin och plasma att kontrolleras på nytt. Njurallotransplantatbiopsier kommer att göras av orsak som är kliniskt indicerat. Lågnivåerna för takrolimus är lägre i Zortress (everolimus)-armen för att minimera eventuell nefrotoxicitet med denna läkemedelskombination samt minimera risken för överimmunsuppression.

Hos alla patienter kommer rutinmässiga transplantationsövervakningslaboratorier att utföras månadsvis som en del av standardvården inklusive en mätning av blodkarbamidkväve (BUN) och kreatinin (Cr), fullständigt blodvärde (CBC), dalvärden för takrolimus, proteinutsöndring i urin och fasta lipider.

Under behandlingsperioden på 3 månader kommer patienter att ses på kliniken vid baslinjen och månaderna 1, 2 och 3 för uppföljning. Bedömningen för att möta det primära målet kommer att utföras i slutet av behandlingsperioden (månad 3). En interimsanalys kommer att utföras när 50% registrering har uppnåtts.

I en undergrupp av patienter (totalt 30 patienter; 15 i grupp 1 och 15 i grupp 2) som använder vår helblodsanalys som mäter p70S6-kinasfosforylering, kommer utredarna att undersöka korrelationen mellan hämning av p70S6-kinasfosforylering med BKV-replikation. Slutligen, genom att mäta både p70S6-fosforyleringsinhibering såväl som uttryck av kärnfaktorn av aktiverade T-celler (NFAT)-reglerade gener Interleukin (IL)-2, interferon gamma och GM-CSF, kommer utredarna att korrelera avstötningsepisoder hos patienter som hålls på lägre immunsuppression enbart jämfört med dem på en Zortress (everolimus)-baserad regim. Eftersom patienterna tilldelas sin interventionsgrupp baserat på randomiseringsschemat kommer de att erbjudas inskrivning i denna undergruppsanalys. Alla patienter kommer att sekventiellt registreras i undergruppsanalysen tills målet för 30 försökspersoner uppnås med 15 försökspersoner per grupp.