Studio sulla sicurezza e l'efficacia di Everolimus per il trattamento dell'infezione da virus BK nei destinatari di trapianto di rene

Si tratta di uno studio pilota concepito come un singolo centro, randomizzato, in aperto che confronta la sicurezza e l'efficacia dell'interruzione dell'MPA con l'aggiunta di Zortress (everolimus) rispetto alla riduzione standard dell'immunosoppressione in pazienti adulti sottoposti a trapianto renale e che hanno evidenza di infezione da BKV. Tutti i destinatari di trapianto di rene presso l'Università della California, San Francisco (UCSF) vengono sottoposti a screening per BKV nelle urine e nel plasma ai mesi 1, 3, 6, 9 e 12 post-trapianto. La presenza di viruria > 1 milione di copie/mL e/o viremia richiede una riduzione del 50% della dose di MPA così come il monitoraggio mensile della BKV nelle urine e nel plasma. Saranno idonei per l'arruolamento i pazienti sottoposti a trapianto renale con viruria BK > 1 milione di copie/mL e/o viremia > 500 copie/mL in qualsiasi laboratorio di screening.

Prima di eseguire qualsiasi valutazione correlata allo studio, il paziente deve fornire il consenso informato scritto. Una volta ottenuto il consenso, i pazienti saranno randomizzati in blocchi consecutivi di 10, in modo tale che ci saranno 5 pazienti assegnati a ciascun gruppo per ciascun blocco. Solo il coordinatore dello studio avrà accesso alle sequenze di blocchi. I pazienti saranno randomizzati in uno dei due gruppi: il gruppo 1 subirà l'interruzione dell'MPA con l'aggiunta di Zortress (everolimus) al loro attuale regime di tacrolimus e prednisone; il gruppo 2 subirà una riduzione del 50% della dose di MPA e continuerà con tacrolimus e prednisone.

I due gruppi saranno i seguenti: tutti i pazienti del gruppo 1 subiranno l'interruzione dell'MPA e riceveranno Zortress (everolimus) a una dose iniziale di 0,75 mg PO b.i.d. (1,5 mg/giorno). I livelli minimi di everolimus nel sangue intero saranno monitorati a tempi prestabiliti per raggiungere un intervallo di 3-8 ng/mL. I pazienti del gruppo 1 continueranno con prednisone e tacrolimus con un livello minimo di sangue intero target di 3-6 ng/mL. I pazienti del gruppo 2 continueranno con tacrolimus (livello target minimo di 6-10 ng/mL), prednisone e subiranno una riduzione del 50% della dose di MPA. Ai mesi 1, 2 e 3 post-randomizzazione verranno ricontrollati i livelli plasmatici e urinari di BKV. Le biopsie dell'allotrapianto renale verranno eseguite per la causa clinicamente indicata. I livelli minimi di tacrolimus sono più bassi nel braccio Zortress (everolimus) al fine di ridurre al minimo qualsiasi potenziale nefrotossicità con questa combinazione di farmaci, nonché ridurre al minimo il rischio di sovra-immunosoppressione.

In tutti i pazienti, i laboratori di monitoraggio di routine del trapianto verranno eseguiti mensilmente come parte dello standard di cura, inclusa una misurazione dell'azoto ureico nel sangue (BUN) e della creatinina (Cr), emocromo completo (CBC), livelli minimi di tacrolimus, escrezione proteica nelle urine e digiuno lipidi.

Durante il periodo di trattamento di 3 mesi i pazienti saranno visitati in clinica al basale e nei mesi 1, 2 e 3 per il follow-up. La valutazione per affrontare l'obiettivo primario verrà eseguita alla fine del periodo di trattamento (mese 3). Un'analisi intermedia verrà eseguita una volta raggiunto il 50% di arruolamento.

In un sottogruppo di pazienti (30 pazienti in totale; 15 nel gruppo 1 e 15 nel gruppo 2) utilizzando il nostro test su sangue intero che misura la fosforilazione della chinasi p70S6, i ricercatori studieranno la correlazione tra l'inibizione della fosforilazione della chinasi p70S6 con la replicazione di BKV. Infine, misurando sia l'inibizione della fosforilazione di p70S6 sia l'espressione del fattore nucleare dei geni regolati dalle cellule T attivate (NFAT) Interleuchina (IL)-2, interferone gamma e GM-CSF, i ricercatori correleranno gli episodi di rigetto nei pazienti mantenuti in minore immunosoppressione da sola rispetto a quelli con un regime a base di Zortress (everolimus). Poiché i pazienti vengono assegnati al loro gruppo di intervento in base allo schema di randomizzazione, verrà offerto loro l'arruolamento in questa analisi di sottogruppo. Tutti i pazienti verranno arruolati in sequenza nell'analisi dei sottogruppi fino al raggiungimento dell'obiettivo di 30 soggetti con 15 soggetti per gruppo.