Studie bezpečnosti a účinnosti everolimu k léčbě infekce virem BK u příjemců transplantace ledvin

Toto je pilotní studie navržená jako jednocentrová, randomizovaná, otevřená studie srovnávající bezpečnost a účinnost vysazení MPA s přidáním přípravku Zortress (everolimus) oproti standardnímu snížení imunosuprese u dospělých pacientů, kteří podstoupili transplantaci ledvin a kteří důkaz infekce BKV. Všichni příjemci transplantace ledvin na University of California, San Francisco (UCSF) jsou vyšetřováni na BKV v moči a plazmě v měsících 1, 3, 6, 9 a 12 po transplantaci. Přítomnost virurie > 1 milion kopií/ml a/nebo virémie vede k 50% snížení dávky MPA a také k měsíčnímu monitorování BKV v moči a plazmě. Pacienti po transplantaci ledvin, u kterých byla v kterékoli screeningové laboratoři zjištěna virurie BK > 1 milion kopií/ml a/nebo virémie > 500 kopií/ml, budou způsobilí k zařazení.

Před provedením jakýchkoli hodnocení souvisejících se studií musí pacient dát písemný informovaný souhlas. Jakmile je získán souhlas, budou pacienti randomizováni do po sobě jdoucích bloků po 10, takže do každé skupiny bude pro každý blok přiděleno 5 pacientů. K blokovým sekvencím bude mít přístup pouze koordinátor studie. Pacienti budou randomizováni do jedné ze dvou skupin: skupina 1 podstoupí vysazení MPA s přidáním Zortressu (everolimus) k jejich současnému režimu takrolimu a prednisonu; skupina 2 podstoupí 50% snížení dávky MPA a bude pokračovat s takrolimem a prednisonem.

Dvě skupiny budou následující: Všichni pacienti ve skupině 1 podstoupí vysazení MPA a budou dostávat Zortress (everolimus) v počáteční dávce 0,75 mg PO b.i.d. (1,5 mg/den). Údolní hladiny everolimu v plné krvi budou monitorovány v předem specifikovaných časových bodech, aby bylo dosaženo rozmezí 3-8 ng/ml. Pacienti ve skupině 1 budou pokračovat v léčbě prednisonem a takrolimem s cílovou minimální hladinou v plné krvi 3-6 ng/ml. Pacienti ve skupině 2 budou pokračovat s takrolimem (cílová hladina 6-10 ng/ml), prednisonem a podstoupí 50% snížení dávky MPA. V 1., 2. a 3. měsíci po randomizaci budou znovu zkontrolovány hladiny BKV v moči a plazmě. Biopsie renálního aloštěpu budou provedeny pro příčinu, jak je klinicky indikováno. Minimální hladiny takrolimu jsou nižší v rameni se Zortressem (everolimus), aby se minimalizovala jakákoli potenciální nefrotoxicita u této kombinace léků a také se minimalizovalo riziko nadměrné imunosuprese.

U všech pacientů budou měsíčně prováděny rutinní laboratoře pro monitorování transplantací jako součást standardní péče, včetně měření dusíku močoviny v krvi (BUN) a kreatininu (Cr), kompletního krevního obrazu (CBC), minimálních hladin takrolimu, vylučování bílkovin v moči a hladovění lipidy.

Během 3měsíčního léčebného období budou pacienti sledováni na klinice na začátku a v měsících 1, 2 a 3 pro sledování. Hodnocení primárního cíle bude provedeno na konci období léčby (3. měsíc). Po dosažení 50 % přihlášených bude provedena průběžná analýza.

V podskupině pacientů (celkem 30 pacientů; 15 ve skupině 1 a 15 ve skupině 2) pomocí našeho testu plné krve měřícího fosforylaci kinázy p70S6 budou výzkumníci zkoumat korelaci mezi inhibicí fosforylace kinázy p70S6 a replikací BKV. Konečně měřením inhibice fosforylace p70S6 i exprese nukleárního faktoru aktivovaných T lymfocytů (NFAT)-regulovaných genů interleukinu (IL)-2, interferonu gama a GM-CSF budou výzkumníci korelovat epizody odmítnutí u pacientů udržovaných na nižší imunosuprese samotná oproti těm na režimu založeném na Zortressu (everolimus). Protože jsou pacienti zařazeni do své intervenční skupiny na základě randomizačního schématu, bude jim nabídnuto zařazení do této analýzy podskupin. Všichni pacienti budou postupně zahrnuti do analýzy podskupin, dokud nebude dosaženo cíle 30 subjektů s 15 subjekty na skupinu.