Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von Everolimus zur Behandlung von BK-Virusinfektionen bei Empfängern von Nierentransplantationen

Dies ist eine Pilotstudie, die als monozentrische, randomisierte, unverblindete Studie zum Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit des Absetzens von MPA mit der Zugabe von Zortress (Everolimus) im Vergleich zur Standardreduktion der Immunsuppression bei erwachsenen Patienten konzipiert ist, die sich einer Nierentransplantation unterzogen haben und haben Nachweis einer BKV-Infektion. Alle Empfänger einer Nierentransplantation an der University of California, San Francisco (UCSF) werden 1, 3, 6, 9 und 12 Monate nach der Transplantation auf BKV im Urin und Plasma untersucht. Das Vorhandensein einer Virurie > 1 Million Kopien/ml und/oder einer Virämie führt zu einer 50 %-igen Reduzierung der MPA-Dosis sowie zu einer monatlichen Überwachung von BKV in Urin und Plasma. Nierentransplantationspatienten, bei denen in einem beliebigen Screening-Labor eine BK-Virurie > 1 Million Kopien/ml und/oder eine Virämie > 500 Kopien/ml festgestellt wurde, kommen für die Aufnahme in Frage.

Vor der Durchführung studienbezogener Auswertungen muss der Patient eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Sobald die Zustimmung eingeholt wurde, werden die Patienten in aufeinanderfolgende Blöcke von 10 randomisiert, sodass jeder Gruppe für jeden Block 5 Patienten zugeordnet werden. Nur der Studienkoordinator hat Zugriff auf die Blocksequenzen. Die Patienten werden randomisiert einer von zwei Gruppen zugeteilt: Gruppe 1 wird MPA-Abbruch mit der Zugabe von Zortress (Everolimus) zu ihrer aktuellen Behandlung mit Tacrolimus und Prednison unterzogen; Gruppe 2 wird eine 50-prozentige Dosisreduktion von MPA erhalten und mit Tacrolimus und Prednison fortfahren.

Die zwei Gruppen werden wie folgt sein: Alle Patienten in Gruppe 1 werden MPA abgesetzt und erhalten Zortress (Everolimus) mit einer Anfangsdosis von 0,75 mg p.o. b.i.d. (1,5 mg/Tag). Talspiegel von Everolimus im Vollblut werden zu festgelegten Zeitpunkten überwacht, um einen Bereich von 3-8 ng/ml zu erreichen. Patienten der Gruppe 1 werden mit Prednison und Tacrolimus mit einem Vollblut-Talspiegel von 3-6 ng/ml weiterbehandelt. Die Patienten der Gruppe 2 werden mit Tacrolimus (Ziel-Talspiegel von 6-10 ng/ml) und Prednison fortgeführt und erhalten eine 50-prozentige Reduktion der MPA-Dosis. In den Monaten 1, 2 und 3 nach der Randomisierung werden die Urin- und Plasma-BKV-Spiegel erneut überprüft. Nieren-Allotransplantat-Biopsien werden aus klinisch indizierten Gründen durchgeführt. Die Tacrolimus-Talspiegel sind im Zortress (Everolimus)-Arm niedriger, um jegliche potenzielle Nephrotoxizität dieser Arzneimittelkombination sowie das Risiko einer Überimmunsuppression zu minimieren.

Bei allen Patienten werden monatlich routinemäßige Transplantationsüberwachungslabore als Teil der Standardbehandlung durchgeführt, einschließlich einer Messung von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin (Cr), vollständigem Blutbild (CBC), Tacrolimus-Talspiegel, Proteinausscheidung im Urin und Fasten Lipide.

Während der 3-monatigen Behandlungsphase werden die Patienten zu Studienbeginn und in den Monaten 1, 2 und 3 zur Nachsorge in der Klinik untersucht. Die Bewertung zur Erreichung des primären Ziels wird am Ende des Behandlungszeitraums (Monat 3) durchgeführt. Eine Zwischenanalyse wird durchgeführt, sobald 50 % der Einschreibung erreicht sind.

In einer Untergruppe von Patienten (insgesamt 30 Patienten; 15 in Gruppe 1 und 15 in Gruppe 2), die unseren Vollbluttest zur Messung der p70S6-Kinase-Phosphorylierung verwenden, werden die Forscher die Korrelation zwischen der Hemmung der p70S6-Kinase-Phosphorylierung und der BKV-Replikation untersuchen. Durch die Messung sowohl der p70S6-Phosphorylierungshemmung als auch der Expression der durch den Kernfaktor aktivierter T-Zellen (NFAT) regulierten Gene Interleukin (IL)-2, Interferon-Gamma und GM-CSF werden die Forscher die Abstoßungsepisoden bei Patienten korrelieren, die weiter behandelt wurden geringere Immunsuppression allein im Vergleich zu denen mit einem auf Zortress (Everolimus) basierenden Regime. Da die Patienten ihrer Interventionsgruppe basierend auf dem Randomisierungsschema zugeordnet werden, wird ihnen die Aufnahme in diese Subgruppenanalyse angeboten. Alle Patienten werden nacheinander in die Untergruppenanalyse aufgenommen, bis das Ziel von 30 Probanden mit 15 Probanden pro Gruppe erreicht ist.