Estudio de seguridad y eficacia de everolimus para tratar la infección por el virus BK en receptores de trasplante renal

Este es un estudio piloto diseñado como un estudio de ensayo abierto, aleatorizado y de un solo centro que compara la seguridad y la eficacia de la interrupción del MPA con la adición de Zortress (everolimus) versus la reducción estándar de la inmunosupresión en pacientes adultos que se han sometido a un trasplante renal y que tienen evidencia de infección por BKV. Todos los receptores de trasplantes de riñón en la Universidad de California, San Francisco (UCSF) son examinados para BKV en la orina y el plasma en los meses 1, 3, 6, 9 y 12 posteriores al trasplante. La presencia de viruria > 1 millón de copias/mL y/o viremia obliga a una reducción del 50% de la dosis de MPA, así como a la monitorización mensual de BKV en orina y plasma. Los pacientes de trasplante renal que tengan viruria BK > 1 millón de copias/mL y/o viremia > 500 copias/mL en cualquier laboratorio de detección serán elegibles para la inscripción.

Antes de realizar cualquier evaluación relacionada con el estudio, el paciente debe dar su consentimiento informado por escrito. Una vez obtenido el consentimiento, los pacientes se aleatorizarán en bloques consecutivos de 10, de modo que habrá 5 pacientes asignados a cada grupo para cada bloque. Solo el coordinador del estudio tendrá acceso a las secuencias de bloques. Los pacientes serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos: el grupo 1 se someterá a la interrupción del MPA con la adición de Zortress (everolimus) a su régimen actual de tacrolimus y prednisona; el grupo 2 se someterá a una reducción de la dosis del 50% en MPA y continuará con tacrolimus y prednisona.

Los dos grupos serán los siguientes: A todos los pacientes del grupo 1 se les interrumpirá el MPA y recibirán Zortress (everolimus) a una dosis inicial de 0,75 mg PO b.i.d. (1,5 mg/día). Los niveles mínimos de everolimus en sangre total se controlarán en puntos de tiempo preespecificados para alcanzar un rango de 3-8 ng/mL. Los pacientes del grupo 1 continuarán con prednisona y tacrolimus con un nivel mínimo objetivo en sangre entera de 3-6 ng/mL. Los pacientes del grupo 2 continuarán con tacrolimus (nivel mínimo objetivo de 6-10 ng/ml), prednisona y se someterán a una reducción del 50 % de la dosis de MPA. En los meses 1, 2 y 3 posteriores a la aleatorización, se volverán a controlar los niveles de BKV en orina y plasma. Las biopsias de aloinjerto renal se realizarán según la causa clínicamente indicada. Los niveles mínimos de tacrolimus son más bajos en el brazo de Zortress (everolimus) para minimizar cualquier posible nefrotoxicidad con esta combinación de fármacos, así como minimizar el riesgo de inmunosupresión excesiva.

En todos los pacientes, se realizarán análisis de laboratorio de monitoreo de trasplante de rutina mensualmente como parte del estándar de atención, incluida una medición de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina (Cr), hemograma completo (CBC), niveles mínimos de tacrolimus, excreción de proteínas en orina y ayuno lípidos

Durante el período de tratamiento de 3 meses, los pacientes serán vistos en la clínica al inicio y los meses 1, 2 y 3 para el seguimiento. La evaluación para abordar el objetivo principal se realizará al final del período de tratamiento (Mes 3). Se realizará un análisis intermedio una vez que se alcance el 50% de inscripción.

En un subgrupo de pacientes (30 pacientes en total; 15 en el grupo 1 y 15 en el grupo 2) utilizando nuestro análisis de sangre completa que mide la fosforilación de la quinasa p70S6, los investigadores investigarán la correlación entre la inhibición de la fosforilación de la quinasa p70S6 con la replicación de BKV. Finalmente, al medir tanto la inhibición de la fosforilación de p70S6 como la expresión de los genes regulados por el factor nuclear de las células T activadas (NFAT) interleucina (IL)-2, interferón gamma y GM-CSF, los investigadores correlacionarán los episodios de rechazo en pacientes mantenidos en menor inmunosupresión sola en comparación con los que recibieron un régimen basado en Zortress (everolimus). A medida que los pacientes se asignan a su grupo de intervención según el esquema de aleatorización, se les ofrecerá la inscripción en este análisis de subgrupos. Todos los pacientes se inscribirán secuencialmente en el análisis de subgrupos hasta que se alcance el objetivo de 30 sujetos con 15 sujetos por grupo.