WEUKBRE5554: IMI PROTECT(Arbetspaket 2): Beta2-agonister och akut hjärtinfarkt

Studierna som beskrivs i detta protokoll utförs alla inom ramen för PROTECT (Pharmacoepidemiological Research on Outcomes of Therapeutics av ​​ett europeiskt konsortium) arbetspaket 2 och arbetsgrupp 1. Det primära syftet med dessa studier är att utveckla, testa och sprida metodiska standarder för utformning, genomförande och analys av farmakoepidemiologiska (PE) studier som är tillämpliga på olika säkerhetsfrågor och med användning av olika datakällor. För att uppnå detta kommer resultat från PE-studier på fem viktiga biverkningar (AE) utförda i olika databaser att utvärderas. Därför kommer tonvikten att ligga på de metodologiska aspekterna av studierna i detta protokoll och inte på de kliniska konsekvenserna av den förening som undersöks.

Astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) är de vanligaste kroniska luftvägssjukdomarna i västvärlden. För båda rekommenderas en stegvis behandling för att minska symtomen, förbättra lungfunktionen och förebygga risk för exacerbation med användning av flera läkemedelsklasser enligt riktlinjer publicerade av t.ex. Global Initiative for Asthma [GINA guideline] respektive Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [GULD guideline]. Beta-2-adrenoceptoragonister (B2A) är terapeutiska stöttepelare vid behandling av astma och KOL på grund av deras bronkodilativa effekter medierade av B2A. Denna läkemedelsklass består av två typer av läkemedel: kortverkande B2A (SABA) som används som relievermedicin och långverkande B2A (LABA) som används som underhålls-/kontrollmedicin. Formoterol och salmeterol är de mest använda LABA-föreningarna med en halveringstid mellan 5-15 timmar och därför har dessa föreningar oftast märkta indikationer för användning två gånger om dagen. .

Med fokus på hjärtbiverkningar av B2A måste man beakta att läkemedel med motsatt verkningsmekanism (beta-adrenoceptor-antagonister) har välkända kardioskyddande effekter och används i stor utsträckning hos patienter som lider av t.ex. ischemisk hjärtsjukdom, högt blodtryck och akut hjärtinfarkt (AMI)). Omvänt kan stimulering av hjärt-beta-adrenoceptorer som görs av B2A ha skadliga kardiovaskulära effekter, särskilt hos patienter med hjärtriskfaktorer. Och faktiskt, takykardi och arytmier är välkända biverkningar av B2A som bekräftar en hjärtinverkan av dessa läkemedel, särskilt efter oral behandling (på grund av en hög systemisk exponering) som anges i respektive produktresumé (SPC), t.ex. clenbuterol (Spiropent(R)). Uppenbarligen orsakar inhalerade läkemedel mycket mindre systemisk exponering men hjärtbiverkningar (t.ex. arytmier, takykardi) beskrivs också i respektive produktresumé (t.ex. formoterol [Foradil(R)). Dessutom rapporterades även hjärtsidan efter exponering med inhalerad MA (t.ex. ipratropium [Atrovent(R)].

Flera observationsstudier har utförts på sambandet mellan användningen av inhalerad B2A och förekomsten av AMI. Dessa studier har dock gett motstridiga resultat. Orsakerna till denna variation är många, t.ex. litet antal händelser (AMI) som leder till dålig precision av riskuppskattningen, potentiell felklassificering av potentiella hjärthändelser kontra luftvägsrelaterade händelser på grund av liknande kliniska besvär, skillnader i populationer av droganvändare, mätning av läkemedelsexponering och bakgrundsrisk för AMI. Dessutom släpptes ett konsensusdokument 2000, som omdefinierade AMI.

För att göra det möjligt att jämföra resultat ger detta protokoll riktlinjer för att genomföra studier på samma sätt i fem databaser och över 3 designs (kohort, kapslad fall-kontroll, fall-cross-over) om sambandet mellan inhalerad LABA-användning och AMI. Huvudfokus är att utvärdera effekten av studiedesign, populations- och databasegenskaper på sambandet mellan inhalerad LABA och AMI.

Data kommer att samlas in från följande databaser: Health Improvement Network (THIN), General Practice Research Database (GPRD), det holländska Mondriaan-projektet, Base de Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atencion Primaria (BIFAP), Danmarks nationella databaser , och databasen för bayerska lagstadgade sjukförsäkringsläkarföreningen.