WEUKBRE5554: IMI PROTECT (werkpakket 2): bèta2-agonisten en acuut myocardinfarct

De onderzoeken die in dit protocol worden beschreven, worden alle uitgevoerd in het kader van PROTECT (Pharmacoepidemiologisch onderzoek naar uitkomsten van therapieën door een Europees consortium) Werkpakket 2 en Werkgroep 1. Het primaire doel van deze onderzoeken is het ontwikkelen, testen en verspreiden van methodologische standaarden voor het ontwerp, de uitvoering en de analyse van farmaco-epidemiologische (PE) onderzoeken die van toepassing zijn op verschillende veiligheidskwesties en gebruikmakend van verschillende gegevensbronnen. Om dit te bereiken, zullen de resultaten van PE-onderzoeken naar vijf belangrijke bijwerkingen (AE's) die in verschillende databases zijn uitgevoerd, worden geëvalueerd. Daarom zal de nadruk liggen op de methodologische aspecten van de onderzoeken in dit protocol en niet op de klinische gevolgen van de associatie die wordt onderzocht.

Astma en chronische obstructieve longziekte (COPD) zijn de meest voorkomende chronische luchtwegaandoeningen in de westerse wereld. Voor beide wordt een stapsgewijze behandeling aanbevolen om de symptomen te verminderen, de longfunctie te verbeteren en het risico op exacerbatie te voorkomen, waarbij gebruik wordt gemaakt van verschillende geneesmiddelenklassen volgens richtlijnen gepubliceerd door b.v. respectievelijk het Global Initiative for Astma [GINA-richtlijn] en het Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [GOLD-richtlijn]. Bèta-2-adrenoceptoragonisten (B2A) zijn therapeutische steunpilaren bij de behandeling van astma en COPD vanwege hun bronchusverwijdende effecten gemedieerd door B2A. Deze medicijnklasse bestaat uit twee soorten medicijnen: kortwerkende B2A (SABA) die worden gebruikt als een verlichtend medicijn en langwerkende B2A (LABA) die worden gebruikt als onderhouds- / controlemedicatie. Formoterol en salmeterol zijn de meest gebruikte LABA-verbindingen met een halfwaardetijd tussen 5-15 uur en daarom hebben deze verbindingen meestal gelabelde indicaties voor tweemaal daags gebruik. .

Als we ons concentreren op cardiale bijwerkingen van B2A, moet men bedenken dat geneesmiddelen met een tegengesteld werkingsmechanisme (bèta-adrenoceptor-antagonisten) welbekende cardio-beschermende effecten hebben en veel worden gebruikt bij patiënten die lijden aan b.v. ischemische hartziekte, hypertensie en acuut myocardinfarct (AMI)). Omgekeerd kan stimulatie van cardiale bèta-adrenoceptoren, zoals gedaan door B2A, schadelijke cardiovasculaire effecten hebben, vooral bij patiënten met cardiale risicofactoren. En in feite zijn tachycardie en aritmieën bekende bijwerkingen van B2A die een cardiale invloed van deze geneesmiddelen bevestigen, vooral na orale therapie (vanwege een hoge systemische blootstelling) zoals vermeld in de respectieve samenvatting van de productkenmerken (SPC's), b.v. clenbuterol (Spiropent(R)). Het is duidelijk dat geïnhaleerde geneesmiddelen een veel kleinere systemische blootstelling veroorzaken, maar cardiale bijwerkingen (bijv. aritmieën, tachycardie) worden ook beschreven in de respectievelijke samenvattingen van de productkenmerken (bijv. formoterol [Foradil(R)). Bovendien werden cardiale zijde ook gemeld na blootstelling met geïnhaleerd MA (bijv. ipratropium [Atrovent(R)].

Er zijn verschillende observationele onderzoeken uitgevoerd naar het verband tussen het gebruik van geïnhaleerde B2A en het optreden van AMI. Deze onderzoeken hebben echter tegenstrijdige resultaten opgeleverd. Redenen voor deze variatie zijn talrijk, b.v. klein aantal voorvallen (AMI) leidend tot een slechte risico-inschatting, mogelijke misclassificatie van mogelijke hartgebeurtenissen versus luchtweggerelateerde voorvallen als gevolg van vergelijkbare klinische klachten, verschillen in populaties van drugsgebruikers, meting van blootstelling aan geneesmiddelen en achtergrondrisico van AMI. Bovendien werd in 2000 een consensusdocument uitgebracht waarin AMI opnieuw werd gedefinieerd.

Om het vergelijken van resultaten mogelijk te maken, geeft dit protocol richtlijnen voor het op dezelfde manier uitvoeren van onderzoeken in vijf databases en over 3 ontwerpen (cohort, geneste case-control, case-cross-over) naar het verband tussen geïnhaleerd LABA-gebruik en AMI. De belangrijkste focus ligt op het evalueren van de impact van onderzoeksopzet, populatie- en databasekenmerken op de associatie tussen geïnhaleerde LABA en AMI.

Gegevens worden verzameld uit de volgende databases: The Health Improvement Network (THIN), de General Practice Research Database (GPRD), het Nederlandse Mondriaan-project, Base de Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atencion Primaria (BIFAP), de National Databases of Denmark , en de databank van de Beierse wettelijke ziekteverzekeringsartsenvereniging.