Mat och insulineffekt på QT/QTC-intervall av EKG (C11035)
Utvärdering av effekten av olika livsmedel, kolhydratmål och en euglykemisk insulinklämma på QT/QTc-intervallet med användning av en enstaka dos av Moxifloxacin som en positiv kontroll hos friska manliga och kvinnliga, kaukasiska och japanska frivilliga
Moxifloxacin används rutinmässigt som en sond för att bekräfta analysens känslighet i noggranna elektrokardiogram (EKG) studier. Det har visat sig att en måltid förkortar QT-intervallet, vilket kan påverka farmakokinetiken (PK) och/eller farmakodynamiken (PD) hos studieläkemedlet. Det finns dock inga publicerade uppgifter som klargör denna fråga. Det finns också en brist på data som undersöker etniska skillnader i läkemedels effekter på QTc.
Syftet med studien var att jämföra effekten av olika födoämnen med placebo på förändringarna i EKG och att visa effekten av insulin, C-peptid och glukos på EKG. Detta gjordes genom att ge olika behandlingar på separata dagar, som inkluderade intravenöst insulin, en kolhydratrik frukost [>70%] och en kalorireducerad lågkolhydrat amerikansk FDA-standardfrukost. Moxifloxacin 400 mg användes som en positiv kontroll och gavs med och utan mat till kaukasiska och japanska frivilliga för att undersöka rasskillnader.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Denna studie utfördes initialt på 24 friska kaukasiska och japanska frivilliga med en möjlighet att öka urvalsstorleken till upp till 54 frivilliga. Beslutet att öka provstorleken till 32 baserades på standardavvikelsen för EKG-intervallen som observerades hos de första 24 frivilliga. Denna analys utfördes av en oberoende statistiker under blindade förhållanden.
Varje volontär deltog i 2 perioder. Varje period bestod av 1 baslinjedag (D-1) följt av 3 studiedagar (D1 - D3) då de olika mateffekterna och läkemedelsbehandlingarna eller placebo administrerades. Alla frivilliga fick alla behandlingar. Moxifloxacin gavs alltid på D3 för att förhindra överföringseffekter och det fanns en minsta uttvättningsperiod på 3 dagar mellan de 2 perioderna.
Hur väl behandlingarna (insulin/glukos, frukost med hög kolhydrat, kalorireducerad frukost och moxifloxacin) tolererades av de frivilliga bedömdes och eventuella biverkningar noterades.
Vi jämförde effekterna av de olika behandlingarna mellan kaukasiska och japanska frivilliga.
Moxifloxacin och placebo gavs till frivilliga genom munnen, det vill säga de ombads att svälja dem med vatten. De olika typerna av frukost tillhandahölls som volontärer ombads äta. Insulin och glukos administrerades intravenöst (insulin/glukosklämma). Därför utfördes studien som en öppen design.
Denna studie genomfördes som en enda platsstudie vid Richmond Pharmacology/St George's University of London.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Tooting
-
London, Tooting, Storbritannien, SW17 0RE
- Richmond Pharmacology Ltd
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Frisk man eller kvinna, 20 - 45 år
- Signerad ICF
- Japanska - en ättling till fyra japanska mor- och farföräldrar, som bär ett japanskt pass och inte har varit utanför Japan på mer än 5 år före screening
- Den kaukasiska - ljus till brun hudpigmentering; rakt till vågigt eller lockigt hår; ursprungsbefolkning i Europa, norra Afrika, västra Asien och Indien. Studien kan även omfatta kaukasier från Nordamerika, Australien och Sydafrika
- Inga kliniska fynd vid den fysiska undersökningen
- Body mass index (BMI) = 18 - 25 kg/m2, kroppsvikt minst 48 kg.
- Systoliskt blodtryck 90-145 mmHg, diastoliskt blodtryck 40-90 mmHg och hjärtfrekvens 40-90 slag/min.
- Tredubblat 12-avlednings-EKG utan kliniskt relevanta avvikelser
- 24 timmars 12-avlednings Holter-EKG utan kliniskt relevanta avvikelser
- Hematologi, biokemi och urinanalys inom normalområdet
- Måste samtycka till att använda acceptabla preventivmedel
Exklusions kriterier:
- Historik eller kliniska bevis på någon sjukdom och/eller existens av något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studieläkemedlet
- Historik av kliniskt signifikant synkope.
- Familjehistoria av plötslig död.
- Familjehistoria av för tidig kardiovaskulär död.
- Familjehistoria med medfött långt QT-syndrom eller Brugadas syndrom.
- Historik av arytmier och ischemisk hjärtsjukdom
- Tillstånd som predisponerar för elektrolytobalanser (t.ex. förändrat näringstillstånd, kroniska kräkningar, anorexia nervosa, bulimia nervosa).
- Onormalt EKG i standard 12-avlednings-EKG och 24-timmars 12-avlednings Holter-EKG
Onormal rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, såsom:
- Sinus nod dysfunktion.
- Kliniskt signifikant PR (PQ) intervallförlängning.
- Intermittent andra eller tredje gradens AV-block.
- Ofullständig eller komplett grenblock.
- Onormal T-vågsmorfologi.
- Förlängt QTcB >450 msek eller förkortat QTcB < 350 msek eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
- Onormalt blodsockerresultat (blodsocker >7,8 mmol/l)
- Betydande familjehistoria av diabetes mellitus.
- Betydligt förhöjd blodsockernivå vid fastande
- Tecken och/eller symtom på akut sjukdom under fyraveckorsperioden före screening.
- Vener som är olämpliga för intravenös punktering eller kanylering på båda armarna
- Känd överkänslighet mot alla läkemedel som administreras i prövningen.
- Behandling med någon ordinerad medicin under 2 veckor före första baslinjedagen.
- Behandling med receptfria (OTC) läkemedel under de 2 veckorna före första baslinjedagen.
- Behandling med vitaminer och/eller mineraler inom 48 timmar före den första baslinjedagen.
- Behandling med ett annat prövningsläkemedel inom 4 veckor före dosering eller att ha deltagit i mer än 3 prövningsläkemedelsstudier inom ett år före dosering.
- Positiv urindrogscreening (amfetaminer, bensodiazepiner, kokain, cannabinoider, opiater, barbiturater och metadon) eller alkoholutandningstestet
- Historik eller kliniska bevis på alkoholism (vanligt alkoholintag per vecka på mer än 14 enheter om kvinnor och 21 enheter om man är) eller drogmissbruk (tvångsmässig, upprepad och/eller kronisk användning av droger eller andra substanser med eller utan problem relaterade till deras användning och /eller där uppehåll eller dosminskning leder till abstinenssymtom)
- Överdriven koffeinkonsumtion (≥800 mg per dag)
- Rökning inom 3 månader före screening
- Förlust av 250 ml eller mer blod inom 3 månader före screening.
- Positiva resultat från hepatitserologin, med undantag för vaccinerade försökspersoner.
- Positiva resultat från HIV-serologin.
- Eventuella omständigheter eller förhållanden som kan påverka fullständigt deltagande i studien eller överensstämmelse med protokollet.
- Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Crossover tilldelning
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Moxifloxacin 400 mg fastande
Moxifloxacin 400 mg fastande administrerades på dag 3.
För dag 1 och 2 fanns det 4 olika sekvenser: placebo och insulinklämma; Insulinklämma och kontinental frukost; Kontinental frukost och FDA frukost; FDA frukost och placebo.
Dessutom analyserades kaukasiska vs japanska försökspersoner.
|
Försökspersoner som fick läkemedel (400 mg moxifloxacin), som har fastat över natten i 10 timmar. Detta är standardproben för bedömning av analyskänslighet i grundliga QT-studier (TQT).
Andra namn:
Kalorireducerad FDA-standardfrukost (58% fett, låga kolhydrater)- Med antagandet att ökningar av C-peptidnivåer är ansvariga för QTc-förkortningen som observeras efter en måltid, bör en mindre effekt på QTc jämfört med en kolhydratrik frukost observeras.
Frukost med hög kolhydrathalt (>70 % kolhydrater)- Med antagandet att ökningar av C-peptidnivåer är ansvariga för QTc-förkortningen som observeras efter en måltid, bör en större effekt på QTc jämfört med en lågkolhydratfrukost (FDA-standardfrukost) observeras .
En euglykemisk/hyperinsulinemisk klämma, (DeFronzo, 1979) involverar akut höjning av plasmainsulinnivåerna till ett stabilt tillstånd och upprätthållande av ett tillstånd av eglykemi med en glukosinfusion, vilket effektivt stoppar frisättning av endogent insulin och C-peptid.
Denna teknik kommer att bekräfta om hyperinsulinemi har någon effekt på QT/QTc-intervallet.
Jämförelse av olika måltiders effekt på Moxifloxacin PK-profil
|
|
Experimentell: Moxifloxacin 400 mg matas
Moxifloxacin 400 mg matad administrerades på dag 3 efter kontinental frukost. För dag 1 och 2 fanns det 4 olika sekvenser: placebo och insulinklämma; Insulinklämma och kontinental frukost; Kontinental frukost och FDA frukost; FDA frukost och placebo. Dessutom analyserades kaukasiska vs japanska försökspersoner. |
Kalorireducerad FDA-standardfrukost (58% fett, låga kolhydrater)- Med antagandet att ökningar av C-peptidnivåer är ansvariga för QTc-förkortningen som observeras efter en måltid, bör en mindre effekt på QTc jämfört med en kolhydratrik frukost observeras.
Frukost med hög kolhydrathalt (>70 % kolhydrater)- Med antagandet att ökningar av C-peptidnivåer är ansvariga för QTc-förkortningen som observeras efter en måltid, bör en större effekt på QTc jämfört med en lågkolhydratfrukost (FDA-standardfrukost) observeras .
En euglykemisk/hyperinsulinemisk klämma, (DeFronzo, 1979) involverar akut höjning av plasmainsulinnivåerna till ett stabilt tillstånd och upprätthållande av ett tillstånd av eglykemi med en glukosinfusion, vilket effektivt stoppar frisättning av endogent insulin och C-peptid.
Denna teknik kommer att bekräfta om hyperinsulinemi har någon effekt på QT/QTc-intervallet.
Jämförelse av olika måltiders effekt på Moxifloxacin PK-profil
För närvarande finns det inga publicerade data som visar effekterna av en enstaka 400 mg oral dos av moxifloxacin på EKG/QT/QTc efter mat.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Effekten av mat (fastande och matstat) på graden av QT-förlängning orsakad av Moxifloxacin
Tidsram: 0 (före dos), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 och 6 timmar efter dos
|
De primära baslinjekorrigeringarna beräknades med hjälp av genomsnittliga QTc-baslinjevärden (medelvärdet av alla medianavläsningar registrerade för varje tidpunkt på baslinjedagen -1).
Detta enda värde (QTcbaselineAV) användes för att beräkna ΔQTc för varje studieperiod.
|
0 (före dos), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 och 6 timmar efter dos
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Mateffekterna (kalorireducerad FDA-frukost och kolhydratrik kontinental stil) på QTcF
Tidsram: 0 (före dos), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 och 6 timmar efter dos
|
Scott et al (2002) visade en ökning av hjärtfrekvensen med 10 slag/min hos vissa friska försökspersoner efter intag av en kolhydratmåltid. Det fanns en signifikant korrelation mellan den resulterande hyperinsulinemin och ett ökat blodflöde i skelettmuskeln, och sympatisk aktivitet, med en minskning av kärlmotstånd. Om postprandial insulinemi har en betydande inverkan på QT-intervallet, skulle kolhydratrika måltider förväntas visa större effekt. Därför, för att utforska detta på två separata dagar av studien kommer försökspersonerna att ges en av två olika typer av frukost:
|
0 (före dos), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 och 6 timmar efter dos
|
|
Moxifloxacin 400 mg (enkeldos) Jämfört med placebo på medel-QT/QTc-intervallet.
Tidsram: 0 (före dos), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 och 6 timmar efter dos
|
Gruppen "Moxifloxacin 400 mg fasta" rapporterar den maximala förändringen i QT/QTc-intervall från placebobehandling.
|
0 (före dos), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 och 6 timmar efter dos
|
|
Effekter av insulin, glukos och C-peptid på QT/QTc-intervallet
Tidsram: 0 (före dos), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 och 6 timmar efter dos
|
Effekten på QTc undersöktes med hjälp av linjära blandeffektmodeller med placebokorrigerad QTcF (förändring från genomsnittlig baslinje) som en beroende variabel och insulin, glukos och C-peptid (placebokorrigerad) som kovariater för data som erhölls under den euglykemiska klämman samt för alla data som erhållits under klämman och de två typerna av frukost.
|
0 (före dos), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 och 6 timmar efter dos
|
|
QTcF-profilen för oral moxifloxacin (400 mg) hos friska japanska kontra kaukasiska personer
Tidsram: 0 (före dos), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 och 6 timmar efter dos
|
0 (före dos), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 och 6 timmar efter dos
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979 Sep;237(3):E214-23. doi: 10.1152/ajpendo.1979.237.3.E214.
- Taubel J, Wong AH, Naseem A, Ferber G, Camm AJ. Shortening of the QT interval after food can be used to demonstrate assay sensitivity in thorough QT studies. J Clin Pharmacol. 2012 Oct;52(10):1558-65. doi: 10.1177/0091270011419851. Epub 2011 Nov 8.
- Scott EM, Greenwood JP, Vacca G, Stoker JB, Gilbey SG, Mary DA. Carbohydrate ingestion, with transient endogenous insulinaemia, produces both sympathetic activation and vasodilatation in normal humans. Clin Sci (Lond). 2002 May;102(5):523-9.
- Taubel J, Ferber G, Lorch U, Batchvarov V, Savelieva I, Camm AJ. Thorough QT study of the effect of oral moxifloxacin on QTc interval in the fed and fasted state in healthy Japanese and Caucasian subjects. Br J Clin Pharmacol. 2014 Jan;77(1):170-9. doi: 10.1111/bcp.12168.
- Taubel J, Lorch U, Ferber G, Singh J, Batchvarov VN, Savelieva I, Camm AJ. Insulin at normal physiological levels does not prolong QT(c) interval in thorough QT studies performed in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2013 Feb;75(2):392-403. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04376.x.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Anti-infektionsmedel
- Enzyminhibitorer
- Antineoplastiska medel
- Topoisomeras II-hämmare
- Topoisomerasinhibitorer
- Antibakteriella medel
- Preventivmedel, hormonella
- Preventivmedel
- Reproduktionskontrollmedel
- Preventivmedel, orala, kombinerade
- Preventivmedel, Oral
- Preventivmedel, kvinnor
- Moxifloxacin
- Norgestimat, etinylestradiol läkemedelskombination
Andra studie-ID-nummer
- RPL-01-11
- 2011-002423-17 (EudraCT-nummer)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .