Efecto de los alimentos y la insulina en el intervalo QT/QTC del ECG (C11035)
Evaluación del efecto de diferentes alimentos, harina de carbohidratos y una pinza de insulina euglucémica en el intervalo QT/QTc utilizando una dosis única de moxifloxacino como control positivo en voluntarios sanos de sexo masculino y femenino, caucásicos y japoneses
La moxifloxacina se utiliza habitualmente como sonda para confirmar la sensibilidad del ensayo en estudios de electrocardiograma (ECG) exhaustivos. Se ha demostrado que una comida acorta el intervalo QT, lo que puede afectar la farmacocinética (PK) y/o la farmacodinámica (PD) del fármaco del estudio. Sin embargo, no hay datos publicados que aclaren este tema. También hay escasez de datos que investiguen las diferencias étnicas de los efectos de los medicamentos en el QTc.
Los objetivos del estudio fueron comparar el efecto de diferentes contenidos de alimentos con placebo en los cambios en el ECG y demostrar el efecto de la insulina, el péptido C y la glucosa en el ECG. Esto se hizo administrando diferentes tratamientos en días separados, que incluían insulina intravenosa, un desayuno rico en carbohidratos [>70 %] y un desayuno estándar de la FDA estadounidense bajo en carbohidratos y reducido en calorías. Se utilizó moxifloxacina 400 mg como control positivo y se administró con y sin alimentos a voluntarios caucásicos y japoneses para investigar las diferencias raciales.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
- Efectos de diferentes comidas en el intervalo QT/QTc
- Insulina y fármacos hipoglucemiantes orales [antidiabéticos] que causan efectos adversos en el uso terapéutico
- Efectos del péptido C en el intervalo QT/QTc
- Perfil de ECG de moxifloxacina en estado posprandario y en ayunas
- Comparación de TQT entre japoneses y caucásicos
Descripción detallada
Este estudio se realizó inicialmente en 24 voluntarios sanos caucásicos y japoneses con la opción de aumentar el tamaño de la muestra hasta 54 voluntarios. La decisión de aumentar el tamaño de la muestra a 32 se basó en la desviación estándar de los intervalos de ECG observados en los primeros 24 voluntarios. Este análisis fue realizado por un estadístico independiente en condiciones ciegas.
Cada voluntario participó en 2 periodos. Cada período constaba de 1 día de referencia (D-1) seguido de 3 días de estudio (D1 - D3) en los que se administraban los distintos efectos de los alimentos y tratamientos farmacológicos o placebo. Todos los voluntarios recibieron todos los tratamientos. La moxifloxacina siempre se administró en D3 para evitar cualquier efecto de arrastre y hubo un período mínimo de lavado de 3 días entre los 2 períodos.
Se evaluó qué tan bien los voluntarios toleraron los tratamientos (insulina/glucosa, desayuno rico en carbohidratos, desayuno reducido en calorías y moxifloxacina) y se observaron los efectos secundarios.
Comparamos los efectos de los diversos tratamientos entre voluntarios caucásicos y japoneses.
La moxifloxacina y el placebo se administraron a voluntarios por vía oral, es decir, se les pidió que los tragaran con agua. Se proporcionaron los diferentes tipos de desayuno que se pidió a los voluntarios que comieran. Se administraron insulina y glucosa por vía intravenosa (pinza de insulina/glucosa). Por lo tanto, el estudio se realizó como un diseño de etiqueta abierta.
Este estudio se realizó como un estudio de sitio único en Richmond Pharmacology/St George's University of London.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Tooting
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London, Tooting, Reino Unido, SW17 0RE
- Richmond Pharmacology Ltd
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombre o mujer sanos, de 20 a 45 años
- ICF firmado
- Japonés: descendiente de cuatro abuelos japoneses, con pasaporte japonés y que no haya estado fuera de Japón durante más de 5 años antes de la selección.
- El caucásico: pigmentación de la piel de clara a marrón; cabello liso a ondulado o rizado; Indígena de Europa, el norte de África, el oeste de Asia y la India. El estudio también puede incluir caucásicos de América del Norte, Australia y Sudáfrica.
- Sin hallazgos clínicos en el examen físico
- Índice de masa corporal (IMC) = 18 - 25 kg/m2, peso corporal de al menos 48 kg.
- Presión arterial sistólica 90-145 mmHg, presión arterial diastólica 40-90 mmHg y frecuencia cardíaca 40-90 lpm
- ECG de 12 derivaciones por triplicado sin anomalías clínicamente relevantes
- ECG Holter de 12 derivaciones de 24 horas sin anomalías clínicamente relevantes
- Hematología, bioquímica y análisis de orina dentro del rango normal
- Debe aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables
Criterio de exclusión:
- Antecedentes o evidencia clínica de cualquier enfermedad y/o existencia de cualquier condición quirúrgica o médica que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio.
- Antecedentes de síncope clínicamente significativo.
- Antecedentes familiares de muerte súbita.
- Antecedentes familiares de muerte cardiovascular prematura.
- Antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito o síndrome de Brugada.
- Antecedentes de arritmias y cardiopatía isquémica.
- Condiciones que predisponen a desequilibrios electrolíticos (p. estados nutricionales alterados, vómitos crónicos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa).
- ECG anormal en el ECG estándar de 12 derivaciones y el ECG Holter de 12 derivaciones de 24 horas
Ritmo, conducción o morfología anormales del ECG en reposo, como:
- Disfunción del nodo sinusal.
- Prolongación clínicamente significativa del intervalo PR (PQ).
- Bloqueo AV intermitente de segundo o tercer grado.
- Bloqueo de rama incompleto o completo.
- Morfología anormal de la onda T.
- QTcB prolongado > 450 ms o QTcB acortado < 350 ms o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
- Resultado anómalo de glucosa en sangre (glucosa en sangre >7,8 mmol/l)
- Antecedentes familiares significativos de diabetes mellitus.
- Nivel de glucosa en sangre en ayunas significativamente elevado
- Signos y/o síntomas de enfermedad aguda en el período de cuatro semanas antes de la selección.
- Venas inadecuadas para punción intravenosa o canulación en cualquiera de los brazos
- Hipersensibilidad conocida a cualquier medicamento administrado en el ensayo.
- Tratamiento con cualquier medicación prescrita durante las 2 semanas previas al primer día de referencia.
- Tratamiento con cualquier medicamento de venta libre (OTC) durante las 2 semanas anteriores al primer día de referencia.
- Tratamiento con vitaminas y/o minerales dentro de las 48 horas previas al primer día de referencia.
- Tratamiento con otro fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación o haber participado en más de 3 estudios de fármacos en investigación dentro del año anterior a la dosificación.
- Prueba de drogas en orina positiva (anfetaminas, benzodiazepinas, cocaína, cannabinoides, opiáceos, barbitúricos y metadona) o prueba de alcohol en aliento
- Antecedentes o evidencia clínica de alcoholismo (ingesta semanal regular de alcohol de más de 14 unidades si es mujer y 21 unidades si es hombre) o abuso de drogas (uso compulsivo, repetitivo y/o crónico de drogas u otras sustancias con o sin problemas relacionados con su uso y /o cuando la interrupción o una reducción de la dosis dará lugar a síntomas de abstinencia)
- Consumo excesivo de cafeína (≥800 mg por día)
- Fumar en los 3 meses anteriores a la selección
- Pérdida de 250 ml o más de sangre en los 3 meses anteriores a la selección.
- Resultados positivos de la serología de hepatitis, excepto sujetos vacunados.
- Resultados positivos de la serología del VIH.
- Cualquier circunstancia o condición que pueda afectar la plena participación en el estudio o el cumplimiento del protocolo.
- Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Moxifloxacino 400 mg en ayunas
El día 3 se administró moxifloxacino 400 mg en ayunas.
Para los Días 1 y 2, hubo 4 secuencias diferentes: Placebo y Pinza de Insulina; pinza de insulina y desayuno continental; Desayuno continental y desayuno FDA; Desayuno FDA y Placebo.
Además, se analizaron sujetos caucásicos frente a japoneses.
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Sujetos que recibieron el fármaco (400 mg de moxifloxacina), habiendo ayunado durante la noche durante 10 horas. Esta es la sonda estándar para la evaluación de la sensibilidad del ensayo en los estudios Thorough QT (TQT).
Otros nombres:
Desayuno estándar de la FDA reducido en calorías (58 % de grasa, bajo en carbohidratos): suponiendo que los aumentos en los niveles de péptido C son responsables del acortamiento del QTc observado después de una comida, se debe observar un efecto menor en el QTc en comparación con un desayuno rico en carbohidratos.
Desayuno rico en carbohidratos (>70 % de carbohidratos): suponiendo que los aumentos en los niveles de péptido C son responsables del acortamiento del QTc observado después de una comida, se debe observar un mayor efecto sobre el QTc en comparación con un desayuno bajo en carbohidratos (desayuno estándar de la FDA). .
Un pinzamiento euglucémico/hiperinsulinémico (DeFronzo, 1979) implica el aumento agudo de los niveles de insulina plasmática hasta un estado estable y el mantenimiento de un estado de euglucemia con una infusión de glucosa, lo que detiene de forma efectiva la liberación endógena de insulina y péptido C.
Esta técnica confirmará si la hiperinsulinemia tiene algún efecto sobre el intervalo QT/QTc.
Comparación del efecto de diferentes comidas en el perfil farmacocinético de moxifloxacino
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Experimental: Moxifloxacino 400 mg alimentado
Se administró moxifloxacina 400 mg con alimentos el día 3 después del desayuno continental. Para los Días 1 y 2, hubo 4 secuencias diferentes: Placebo y Pinza de Insulina; pinza de insulina y desayuno continental; Desayuno continental y desayuno FDA; Desayuno FDA y Placebo. Además, se analizaron sujetos caucásicos frente a japoneses. |
Desayuno estándar de la FDA reducido en calorías (58 % de grasa, bajo en carbohidratos): suponiendo que los aumentos en los niveles de péptido C son responsables del acortamiento del QTc observado después de una comida, se debe observar un efecto menor en el QTc en comparación con un desayuno rico en carbohidratos.
Desayuno rico en carbohidratos (>70 % de carbohidratos): suponiendo que los aumentos en los niveles de péptido C son responsables del acortamiento del QTc observado después de una comida, se debe observar un mayor efecto sobre el QTc en comparación con un desayuno bajo en carbohidratos (desayuno estándar de la FDA). .
Un pinzamiento euglucémico/hiperinsulinémico (DeFronzo, 1979) implica el aumento agudo de los niveles de insulina plasmática hasta un estado estable y el mantenimiento de un estado de euglucemia con una infusión de glucosa, lo que detiene de forma efectiva la liberación endógena de insulina y péptido C.
Esta técnica confirmará si la hiperinsulinemia tiene algún efecto sobre el intervalo QT/QTc.
Comparación del efecto de diferentes comidas en el perfil farmacocinético de moxifloxacino
Actualmente, no hay datos publicados que muestren los efectos de una dosis oral única de 400 mg de moxifloxacino en el ECG/QT/QTc después de las comidas.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El efecto de los alimentos (en ayunas y alimentados) sobre el grado de prolongación del intervalo QT causado por la moxifloxacina
Periodo de tiempo: 0 (antes de la dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 y 6 horas después de la dosis
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Las correcciones de la línea de base primaria se calcularon utilizando los valores de línea de base de QTc promediados (la media de todas las lecturas medianas registradas para cada punto de tiempo en el Día -1 de línea de base).
Este valor único (QTcbaselineAV) se utilizó para calcular ΔQTc para cada período de estudio.
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0 (antes de la dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 y 6 horas después de la dosis
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Los efectos de los alimentos (desayuno FDA reducido en calorías y estilo continental rico en carbohidratos) en QTcF
Periodo de tiempo: 0 (antes de la dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 y 6 horas después de la dosis
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Scott et al (2002) demostraron un aumento en la frecuencia cardíaca de 10 lpm en algunos sujetos sanos después de la ingestión de una comida rica en carbohidratos. Hubo una correlación significativa entre la hiperinsulinemia resultante y un aumento en el flujo sanguíneo del músculo esquelético y la actividad simpática, con una reducción en la resistencia vascular. Si la insulinemia posprandial tiene una influencia significativa en el intervalo QT, entonces se esperaría que las comidas ricas en carbohidratos mostraran un mayor efecto. Por lo tanto, para explorar esto en dos días separados del estudio, los sujetos recibirán uno de dos tipos diferentes de desayuno:
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0 (antes de la dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 y 6 horas después de la dosis
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Moxifloxacina 400 mg (dosis única) en comparación con placebo en el intervalo medio QT/QTc.
Periodo de tiempo: 0 (antes de la dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 y 6 horas después de la dosis
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El grupo "Moxifloxacina 400 mg en ayunas" informa el cambio máximo en el intervalo QT/QTc del tratamiento con placebo.
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0 (antes de la dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 y 6 horas después de la dosis
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Efectos de la insulina, la glucosa y el péptido C en el intervalo QT/QTc
Periodo de tiempo: 0 (antes de la dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 y 6 horas después de la dosis
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El efecto sobre el intervalo QTc se investigó utilizando modelos de efectos mixtos lineales con QTcF corregido con placebo (cambio desde el valor inicial promedio) como variable dependiente e insulina, glucosa y péptido C (corregido con placebo) como covariables para los datos obtenidos bajo la pinza euglucémica, así como para todos los datos obtenidos bajo la pinza y los dos tipos de desayuno.
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0 (antes de la dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 y 6 horas después de la dosis
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El perfil QTcF de la moxifloxacina oral (400 mg) en sujetos japoneses sanos frente a sujetos caucásicos
Periodo de tiempo: 0 (antes de la dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 y 6 horas después de la dosis
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0 (antes de la dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 y 6 horas después de la dosis
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979 Sep;237(3):E214-23. doi: 10.1152/ajpendo.1979.237.3.E214.
- Taubel J, Wong AH, Naseem A, Ferber G, Camm AJ. Shortening of the QT interval after food can be used to demonstrate assay sensitivity in thorough QT studies. J Clin Pharmacol. 2012 Oct;52(10):1558-65. doi: 10.1177/0091270011419851. Epub 2011 Nov 8.
- Scott EM, Greenwood JP, Vacca G, Stoker JB, Gilbey SG, Mary DA. Carbohydrate ingestion, with transient endogenous insulinaemia, produces both sympathetic activation and vasodilatation in normal humans. Clin Sci (Lond). 2002 May;102(5):523-9.
- Taubel J, Ferber G, Lorch U, Batchvarov V, Savelieva I, Camm AJ. Thorough QT study of the effect of oral moxifloxacin on QTc interval in the fed and fasted state in healthy Japanese and Caucasian subjects. Br J Clin Pharmacol. 2014 Jan;77(1):170-9. doi: 10.1111/bcp.12168.
- Taubel J, Lorch U, Ferber G, Singh J, Batchvarov VN, Savelieva I, Camm AJ. Insulin at normal physiological levels does not prolong QT(c) interval in thorough QT studies performed in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2013 Feb;75(2):392-403. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04376.x.
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Finalización primaria (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de la topoisomerasa II
- Inhibidores de la topoisomerasa
- Agentes antibacterianos
- Agentes Anticonceptivos Hormonales
- Agentes anticonceptivos
- Agentes de control reproductivo
- Anticonceptivos Orales Combinados
- Anticonceptivos Orales
- Agentes anticonceptivos femeninos
- Moxifloxacino
- Norgestimato, combinación de fármacos etinilestradiol
Otros números de identificación del estudio
- RPL-01-11
- 2011-002423-17 (Número EudraCT)
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