Efeito dos Alimentos e da Insulina no Intervalo QT/QTC do ECG (C11035)
Avaliação do efeito de diferentes alimentos, refeição com carboidratos e clamp de insulina euglicêmico no intervalo QT/QTc usando uma dose única de moxifloxacina como controle positivo em voluntários saudáveis masculinos e femininos, caucasianos e japoneses
A moxifloxacina é rotineiramente usada como uma sonda para confirmar a sensibilidade do ensaio em estudos completos de eletrocardiograma (ECG). Foi demonstrado que uma refeição encurta o intervalo QT, o que pode afetar a farmacocinética (PK) e/ou farmacodinâmica (PD) do medicamento em estudo. No entanto, não há dados publicados esclarecendo esta questão. Há também uma escassez de dados que investigam as diferenças étnicas dos efeitos dos medicamentos no intervalo QTc.
Os objetivos do estudo foram comparar o efeito de diferentes conteúdos de alimentos com placebo nas mudanças no ECG e demonstrar o efeito da insulina, peptídeo C e glicose no ECG. Isso foi feito por meio de diferentes tratamentos em dias separados, que incluíam insulina intravenosa, um café da manhã com alto teor de carboidratos [> 70%] e um café da manhã padrão do FDA americano com baixo teor calórico e baixo teor de carboidratos. Moxifloxacina 400 mg foi usada como controle positivo e administrada com e sem alimentos a voluntários caucasianos e japoneses para investigar diferenças raciais.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este estudo foi inicialmente realizado em 24 voluntários caucasianos e japoneses saudáveis, com a opção de aumentar o tamanho da amostra para até 54 voluntários. A decisão de aumentar o tamanho da amostra para 32 foi baseada no desvio padrão dos intervalos de ECG observados nos primeiros 24 voluntários. Esta análise foi realizada por um estatístico independente em condições cegas.
Cada voluntário participou de 2 períodos. Cada período consistiu em 1 dia de linha de base (D-1) seguido por 3 dias de estudo (D1 - D3) quando os vários efeitos de alimentos e tratamentos com drogas ou placebo foram administrados. Todos os voluntários receberam todos os tratamentos. A moxifloxacina foi sempre administrada no D3 para evitar qualquer efeito de transição e houve um período mínimo de washout de 3 dias entre os 2 períodos.
Quão bem os tratamentos (insulina/glicose, café da manhã rico em carboidratos, café da manhã reduzido em calorias e moxifloxacina) foram bem tolerados pelos voluntários foi avaliado e quaisquer efeitos colaterais anotados.
Comparamos os efeitos dos vários tratamentos entre voluntários caucasianos e japoneses.
Moxifloxacina e placebo foram administrados aos voluntários por via oral, ou seja, foi solicitado que engolissem com água. Os diferentes tipos de café da manhã foram fornecidos e os voluntários foram convidados a comer. Insulina e glicose foram administradas por via intravenosa (grampo de insulina/glicose). Portanto, o estudo foi realizado como um projeto aberto.
Este estudo foi conduzido como um estudo de local único na Richmond Pharmacology/ St George's University of London.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Tooting
-
London, Tooting, Reino Unido, SW17 0RE
- Richmond Pharmacology Ltd
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homem ou mulher saudável, 20 - 45 anos
- ICF assinado
- Japonês - descendente de quatro avós japoneses, portador de passaporte japonês e não saiu do Japão por mais de 5 anos antes da triagem
- O Caucasiano - pigmentação da pele clara a marrom; cabelos lisos a ondulados ou cacheados; indígenas da Europa, norte da África, oeste da Ásia e Índia. O estudo também pode incluir caucasianos da América do Norte, Austrália e África do Sul
- Sem achados clínicos no exame físico
- Índice de massa corporal (IMC) = 18 - 25 kg/m2, peso corporal de pelo menos 48 kg.
- Pressão arterial sistólica 90-145 mmHg, pressão arterial diastólica 40-90 mmHg e frequência cardíaca 40-90 bpm
- ECG triplicado de 12 derivações sem anormalidades clinicamente relevantes
- ECG Holter de 12 derivações de 24 horas sem anormalidades clinicamente relevantes
- Hematologia, bioquímica e urinálise dentro da faixa normal
- Deve concordar em usar métodos aceitáveis de contracepção
Critério de exclusão:
- Histórico ou evidência clínica de qualquer doença e/ou existência de qualquer condição médica ou cirúrgica que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento do estudo
- História de síncope clinicamente significativa.
- História familiar de morte súbita.
- História familiar de morte cardiovascular prematura.
- História familiar de síndrome do QT longo congênito ou síndrome de Brugada.
- Histórico de arritmias e cardiopatia isquêmica
- Condições que predispõem a desequilíbrios eletrolíticos (por exemplo, estados nutricionais alterados, vómitos crónicos, anorexia nervosa, bulimia nervosa).
- ECG anormal no ECG padrão de 12 derivações e no ECG Holter de 12 derivações de 24 horas
Ritmo, condução ou morfologia anormais do ECG em repouso, como:
- Disfunção do nódulo sinusal.
- Prolongamento do intervalo PR (PQ) clinicamente significativo.
- Bloqueio AV intermitente de segundo ou terceiro grau.
- Bloqueio de ramo completo ou incompleto.
- Morfologia anormal da onda T.
- QTcB prolongado > 450 ms ou QTcB encurtado < 350 ms ou história familiar de síndrome do QT longo.
- Resultado de glicemia anormal (glicemia > 7,8mmol/l)
- História familiar significativa de diabetes mellitus.
- Nível de glicose no sangue em jejum significativamente elevado
- Sinais e/ou sintomas de doença aguda no período de quatro semanas antes da triagem.
- Veias inadequadas para punção intravenosa ou canulação em qualquer um dos braços
- Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento administrado no estudo.
- Tratamento com qualquer medicamento prescrito durante as 2 semanas anteriores ao primeiro dia da linha de base.
- Tratamento com qualquer medicamento de venda livre (OTC) durante as 2 semanas anteriores ao primeiro dia de linha de base.
- Tratamento com vitaminas e/ou minerais dentro de 48 horas antes do primeiro dia de linha de base.
- Tratamento com outro medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da dosagem ou participação em mais de 3 estudos de medicamentos experimentais dentro de um ano antes da dosagem.
- Triagem positiva de drogas na urina (anfetaminas, benzodiazepínicos, cocaína, canabinóides, opiáceos, barbitúricos e metadona) ou teste de alcoolemia
- História ou evidência clínica de alcoolismo (ingestão regular semanal de álcool superior a 14 unidades se mulher e 21 unidades se homem) ou abuso de drogas (consumo compulsivo, repetitivo e/ou crónico de drogas ou outras substâncias com ou sem problemas relacionados com o seu uso e /ou onde parar ou reduzir a dose levará a sintomas de abstinência)
- Consumo excessivo de cafeína (≥800 mg por dia)
- Fumar nos 3 meses anteriores à triagem
- Perda de 250 mL ou mais de sangue dentro de 3 meses antes da triagem.
- Resultados positivos da sorologia para hepatite, exceto para indivíduos vacinados.
- Resultados positivos da sorologia para HIV.
- Quaisquer circunstâncias ou condições que possam afetar a plena participação no estudo ou o cumprimento do protocolo.
- Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Comparador Ativo: Moxifloxacina 400 mg em jejum
Moxifloxacina 400 mg em jejum foi administrada no dia 3.
Para os Dias 1 e 2, houve 4 sequências diferentes: Placebo e Pinça de Insulina; Pinça de Insulina e Café da Manhã Continental; Café da manhã continental e café da manhã FDA; Café da manhã FDA e Placebo.
Além disso, indivíduos caucasianos versus japoneses foram analisados.
|
Indivíduos recebendo medicamento (400 mg de moxifloxacina), tendo jejuado durante a noite por 10 horas. Esta é a sonda padrão para a avaliação da sensibilidade do ensaio em estudos de QT completo (TQT).
Outros nomes:
Café da manhã padrão da FDA com redução de calorias (58% de gordura, baixo teor de carboidratos) - Supondo que o aumento nos níveis de peptídeo C seja responsável pelo encurtamento do QTc observado após uma refeição, um efeito menor no QTc em comparação com um café da manhã rico em carboidratos deve ser observado.
Café da manhã rico em carboidratos (> 70% de carboidratos) - Partindo do pressuposto de que os aumentos nos níveis de peptídeo C são responsáveis pelo encurtamento do QTc observado após uma refeição, um efeito maior no QTc em comparação com um café da manhã com baixo teor de carboidratos (café da manhã padrão da FDA) deve ser observado .
Um grampo euglicêmico/hiperinsulinêmico (DeFronzo, 1979) envolve o aumento agudo dos níveis de insulina plasmática para um estado estacionário e a manutenção de um estado de euglicemia com uma infusão de glicose, interrompendo efetivamente a liberação endógena de insulina e peptídeo C.
Esta técnica confirmará se a hiperinsulinemia tem algum efeito no intervalo QT/QTc.
Comparação do efeito de diferentes refeições no perfil PK da Moxifloxacina
|
|
Experimental: Moxifloxacino 400 mg alimentado
Moxifloxacina 400 mg na alimentação foi administrada no dia 3 após o café da manhã continental. Para os Dias 1 e 2, houve 4 sequências diferentes: Placebo e Pinça de Insulina; Pinça de Insulina e Café da Manhã Continental; Café da manhã continental e café da manhã FDA; Café da manhã FDA e Placebo. Além disso, indivíduos caucasianos versus japoneses foram analisados. |
Café da manhã padrão da FDA com redução de calorias (58% de gordura, baixo teor de carboidratos) - Supondo que o aumento nos níveis de peptídeo C seja responsável pelo encurtamento do QTc observado após uma refeição, um efeito menor no QTc em comparação com um café da manhã rico em carboidratos deve ser observado.
Café da manhã rico em carboidratos (> 70% de carboidratos) - Partindo do pressuposto de que os aumentos nos níveis de peptídeo C são responsáveis pelo encurtamento do QTc observado após uma refeição, um efeito maior no QTc em comparação com um café da manhã com baixo teor de carboidratos (café da manhã padrão da FDA) deve ser observado .
Um grampo euglicêmico/hiperinsulinêmico (DeFronzo, 1979) envolve o aumento agudo dos níveis de insulina plasmática para um estado estacionário e a manutenção de um estado de euglicemia com uma infusão de glicose, interrompendo efetivamente a liberação endógena de insulina e peptídeo C.
Esta técnica confirmará se a hiperinsulinemia tem algum efeito no intervalo QT/QTc.
Comparação do efeito de diferentes refeições no perfil PK da Moxifloxacina
Atualmente, não há dados publicados mostrando os efeitos de uma dose oral única de 400 mg de moxifloxacino no ECG/QT/QTc após a alimentação.
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
O efeito da alimentação (jejum e estado alimentado) no grau de prolongamento do intervalo QT causado pela moxifloxacina
Prazo: 0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 e 6 horas pós-dose
|
As correções da linha de base primária foram calculadas usando valores médios da linha de base do QTc (a média de todas as leituras medianas registradas para cada ponto de tempo no dia -1 da linha de base).
Este valor único (QTcbaselineAV) foi usado para calcular ΔQTc para cada período de estudo.
|
0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 e 6 horas pós-dose
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Os efeitos dos alimentos (pequeno-almoço FDA com redução de calorias e estilo continental rico em hidratos de carbono) no QTcF
Prazo: 0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 e 6 horas pós-dose
|
Scott et al (2002) demonstraram um aumento na frequência cardíaca de 10 bpm em alguns indivíduos saudáveis após a ingestão de uma refeição com carboidratos. Houve correlação significativa entre a hiperinsulinemia resultante e o aumento do fluxo sanguíneo do músculo esquelético e da atividade simpática, com redução da resistência vascular. Se a insulinemia pós-prandial é uma influência significativa no intervalo QT, espera-se que as refeições ricas em carboidratos mostrem maior efeito. Portanto, para explorar isso em dois dias separados, os sujeitos do estudo receberão um dos dois tipos diferentes de café da manhã:
|
0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 e 6 horas pós-dose
|
|
Moxifloxacina 400 mg (dose única) em comparação com placebo no intervalo médio QT/QTc.
Prazo: 0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 e 6 horas pós-dose
|
O grupo "Moxifloxacina 400 mg em jejum" está relatando a alteração máxima no intervalo QT/QTc do tratamento com placebo.
|
0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 e 6 horas pós-dose
|
|
Efeitos da insulina, glicose e peptídeo C no intervalo QT/QTc
Prazo: 0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 e 6 horas pós-dose
|
O efeito no QTc foi investigado usando modelos lineares de efeito misto com QTcF corrigido por placebo (alteração da linha de base média) como variável dependente e insulina, glicose e peptídeo C (corrigido por placebo) como covariáveis para os dados obtidos sob o clamp euglicêmico, bem como para todos os dados obtidos sob o grampo e os dois tipos de café da manhã.
|
0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 e 6 horas pós-dose
|
|
O perfil QTcF da moxifloxacina oral (400 mg) em japoneses saudáveis versus indivíduos caucasianos
Prazo: 0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 e 6 horas pós-dose
|
0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4 e 6 horas pós-dose
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979 Sep;237(3):E214-23. doi: 10.1152/ajpendo.1979.237.3.E214.
- Taubel J, Wong AH, Naseem A, Ferber G, Camm AJ. Shortening of the QT interval after food can be used to demonstrate assay sensitivity in thorough QT studies. J Clin Pharmacol. 2012 Oct;52(10):1558-65. doi: 10.1177/0091270011419851. Epub 2011 Nov 8.
- Scott EM, Greenwood JP, Vacca G, Stoker JB, Gilbey SG, Mary DA. Carbohydrate ingestion, with transient endogenous insulinaemia, produces both sympathetic activation and vasodilatation in normal humans. Clin Sci (Lond). 2002 May;102(5):523-9.
- Taubel J, Ferber G, Lorch U, Batchvarov V, Savelieva I, Camm AJ. Thorough QT study of the effect of oral moxifloxacin on QTc interval in the fed and fasted state in healthy Japanese and Caucasian subjects. Br J Clin Pharmacol. 2014 Jan;77(1):170-9. doi: 10.1111/bcp.12168.
- Taubel J, Lorch U, Ferber G, Singh J, Batchvarov VN, Savelieva I, Camm AJ. Insulin at normal physiological levels does not prolong QT(c) interval in thorough QT studies performed in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2013 Feb;75(2):392-403. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04376.x.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da Topoisomerase
- Agentes antibacterianos
- Agentes Contraceptivos Hormonais
- Anticoncepcionais
- Agentes de Controle Reprodutivo
- Anticoncepcionais Orais Combinados
- Anticoncepcionais Orais
- Agentes Contraceptivos, Feminino
- Moxifloxacino
- Norgestimato, combinação de drogas de etinilestradiol
Outros números de identificação do estudo
- RPL-01-11
- 2011-002423-17 (Número EudraCT)
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .