Betablockerare vid måttlig till svår KOL (ANDA2)

Screeningbesök En medlem av forskargruppen kommer att diskutera patientinformationsbladet med deltagaren, svara på eventuella frågor och skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas.

Före screening kommer deltagarna att uppmanas att hålla inne tiotropium i 48 timmar ipratropiumbromid i 12 timmar och salbutamol i 6 timmar.

En allmän fysisk undersökning kommer att utföras av en kvalificerad läkare.

Ett graviditetstest från ett urinprov kommer att utföras för alla kvinnliga deltagare med råd till både manliga och kvinnliga deltagare att använda preventivmedel under hela studien.

Följande kommer att mätas:

Spirometri med sekventiell reversibilitet till 400 μg salbutamol sedan 80 μg ipratropiumbromid enligt American Thoracic Societys riktlinjer Viloelektrokardiogram Helkroppspletysmografi (om möjligt) Impulsoscillometri

Syremättnad andas rumsluft efter 5 min vila Puls och blodtryck. 6 minuters promenadtest (om du kan)

Inhalatorteknik kommer att bedömas och bekräftas adekvat.

Fullt blodvärde, njurfunktion, elektrolyter, leverenzymer och slumpmässigt blodsocker kommer att mätas.

Deltagarna kommer att kontrolleras mot alla inkluderings- och exkluderingskriterier. De som befinns vara berättigade går vidare till inkörningsperioden.

Inkörningsperiod Deltagare som tar inhalerade kortikosteroider, kombinationsinhalatorer, långverkande bata-agonister eller långverkande antimuskarinika kommer att få dessa utsätts.

Alla deltagare som går in i inkörningsperioden kommer att påbörjas på Fostair (Beclometasone/Formoterol) 100/6, 2 bloss två gånger dagligen via distansanordning i cirka 2 veckor.

Deltagarna kommer att få en PiKO-monitor för att registrera tvångsvolymen för forcerad utandning1 och tvångsutandningsvolymen6 två gånger dagligen (cirka 12 timmars mellanrum) i en dagbok som tillhandahålls av avdelningen, samt syremättnad och hjärtfrekvensmätare som ska registreras två gånger dagligen. De kommer också att fylla i en daglig dagbok över lindrande användning och symtom. Dessa kommer alla att utföras från början av inkörningsperioden till slutet av studien.

Vid slutet av inkörningen kommer deltagarna att kontrolleras igen mot alla inklusions- och uteslutningskriterier och den hövda utredaren eller den medicinska utredaren för studien kommer att underteckna deklarationen på fallrapportformuläret, för att bekräfta försökspersonens lämplighet att få studieläkemedlet enligt att studera protokoll. De berättigade kommer att gå vidare till studiebesök 1. De som inte uppfyller studiekriterierna kommer att återföras till sin medicin före studien och deras läkare informeras om eventuella medicinskt relevanta data.

Studiebesök 1 (Baslinje 1) Deltagarna kommer att närvara vid institutionen på morgonen för studiebesöket.

Deltagarna kommer att uppmanas att hålla inne sitt ipratropium i 12 timmar och salbutamol i 6 timmar före besöket.

Dagböcker över symtom, lindrande användning och hemvist FEV1 kommer att gås igenom.

Baslinjemätningar som ska registreras är:

IOS Slow Vital Capacity Spirometri Vilo-EKG Vila O2 sats HR och BP St George's Respiratory Questionnaire 6MWT (där det är fysiskt möjligt och endast om det utförs på skärmen) Ekokardiogram (där det är tekniskt möjligt) Serum (efter minst 30 minuter i ryggläge): Aldosteron, Angiotensin II, BDNF, BNP, kalium

Förutsatt genomsnittlig HR>60bpm och genomsnittlig systolisk BP>110mmHg kommer deltagaren att randomiseras till 1 av 2 betablockerare behandlingar som omfattar:

1. Carvedilol: 1 vecka med 3,125 mg bud, 1 vecka med 6,25 mg bud, 4 veckor med 12,5 mg bud eller
2. Bisoprolol: 1 vecka med 1,25 mg od, 1 vecka med 2,5 mg od, 4 veckor med 5 mg od

Deltagarna kommer att få sina första fyra veckor med randomiserad IMP under behandlingsperioden vid detta studiebesök.

Vid titrering av sin betablockerare hemma, om deltagaren skulle börja uppleva biverkningar relaterade till behandling med betablockerare eller om de upptäcker att deras HR sjunker under 55 slag/min, kommer de att bli informerade om att ringa avdelningens arbetstid) eller nödtelefonnumret (utanför timmar).

Deltagarna kommer att tillåtas att slutföra varje behandlingsarm med sin maximalt tolererade dos av betablockerare, om denna är lägre än den maximala föreskrivna dosen.

Deltagarna i båda behandlingsarmarna kommer att fortsätta att ta Fostair 100/6, 2 bloss bjudna via distansanordning under de första 5 veckorna av varje behandlingsperiod. Under den sista (6:e) veckan av varje behandlingsperiod kommer de att få inhalerat beklometasondipropionat (som Clenil) 200 μg, 2 bloss två gånger via distansanordning, istället för Fostair.

Deltagarna i båda behandlingsarmarna kommer att ges Tiotropium 18μg (via handihaler) od under de första 4 veckorna av varje behandlingsperiod. Tiotropium kommer sedan att avbrytas under de sista 2 veckorna av varje behandlingsperiod.

Deltagarna kommer att få en salbutamolinhalator att använda som initial reliever terapi tillsammans med en ipratropium inhalator andra linjen på PRN-basis.

IMP:erna kommer att utfärdas till deltagaren av en medlem av forskargruppen som delegerat uppgiften. Tilldelningen kommer att kontrolleras och kontrasigneras av en andra delegerad anställd.

Inhalatortekniken för de olika enheterna kommer att kontrolleras.

En deltagarinstruktion och ett mötesbroschyr kommer att utfärdas och diskuteras fullt ut med deltagaren och eventuella frågor besvaras. Det kommer att detaljera:

Nödkontaktnummer Instruktioner om hur man tar puls- och O2-sats-mätningar Hur man utför domiciliär FEV1 och FEV6 Hur man skriver i dagboken Potentiella biverkningar av studieläkemedel Registrering av AE och samtidig medicinering Spärrtider för avlastare Titrerings-/avbrottstider för IMPs

Påminnelse om att lämna tillbaka medicin och flaskor vid varje besök

Studiebesök 2

Mätningar som ska registreras vid detta besök är:

IOS Slow VC Spirometri Resting O2 sats HR och BP (som tidigare beskrivits i 3.5.5) Vilo-EKG 6MWT (där det är fysiskt möjligt och endast om utfört tidigare i studien) SGRQ

Deltagarna kommer att få sina sista 2 veckor med randomiserad IMP (vid maximal tolererad dos) för den behandlingsperioden.

Deltagarna kommer att avbryta sitt tiotropium under de återstående 2 veckorna av behandlingsperioden vid detta studiebesök.

Studiebesök 3

. När det gäller studiebesök 2 med tillsats av Serum BDNF, Kalium

Deltagarna kommer att avbryta sin Fostair-inhalator vid detta studiebesök och ges Clenil (beklometason) 200 ug, 2 bloss att ta istället för den sista veckan av behandlingsperioden.

Studiebesök 4 Som tidigare plus ekokardiogram (där det är tekniskt möjligt) Serum (efter minst 30 min ryggläge): Aldosteron, Angiotensin II, BDNF, BNP, Kalium

Deltagarna kommer att avsluta behandlingsperiod 1 vid denna tidpunkt och gå in i en tvåveckorsperiod av tvättning (av betablockerare) innan de går över till den andra behandlingsarmen.

Deltagarna kommer att sluta använda sin Clenil och betablockerare och återgå till att ta Fostair 100/6, 2 blossbud under den 2 veckor långa tvättningsperioden.

Studiebesök 5 (Baslinje 2)

Mätningar som ska registreras är:

IOS Slow VC Spirometri Vilo-EKG Vila O2 sats HR och BP (som tidigare beskrivits i 3.5.5) SGRQ 6MWT (där det är fysiskt möjligt och endast om det utförs vid skärm) Serum (efter minst 30 min ryggställning): Aldosteron, Angiotensin II, BDNF, BNP, Kalium

Förutsatt genomsnittlig HR>60bpm och genomsnittlig systolisk BP>110mmHg kommer deltagaren att passeras över till den betablockerare som de ännu inte har fått (baserat på den ursprungliga randomiseringen) som omfattar:

1. Carvedilol: 1 vecka med 3,125 mg bud, 1 vecka med 6,25 mg bud, 4 veckor med 12,5 mg bud
2. Bisoprolol: 1 vecka med 1,25 mg od, 1 vecka med 2,5 mg od, 4 veckor med 5 mg od Mätningar kommer att upprepas enligt studiebesök 1.

Studiebesök 6 & 7 Besök 6 kommer att vara detsamma som besök 2 Besök 7 kommer att vara detsamma som besök 3 Studiebesök 8

Mätningar som ska registreras är:

IOS Slow VC Spirometri Vilo-EKG Vila O2 sats HR och BP (som tidigare beskrivits i 3.5.5) SGRQ 6MWT (där det är fysiskt möjligt och endast om det utförs på skärmen) Ekokardiogram (där det är tekniskt möjligt) Serum (efter minst 30 min ryggläge): Aldosteron, Angiotensin II, BDNF, BNP, Kalium

Deltagarna kommer att avsluta behandlingsperiod 2, och därför studien vid denna tidpunkt. De kommer att återföras till sin vanliga ordinerade medicin.

Slutet av studieperioden. Studien kommer att vara klar när den sista inskrivna deltagaren genomför det sista besöket