Betablokkerterapi ved moderat til alvorlig KOLS (ANDA2)

Screeningbesøk Et medlem av forskerteamet vil diskutere pasientinformasjonsarket med deltakeren, svare på eventuelle spørsmål og skriftlig informert samtykke vil bli innhentet.

Før screening vil deltakerne bli bedt om å holde tilbake tiotropium i 48 timer ipratropiumbromid i 12 timer og salbutamol i 6 timer.

En generell fysisk undersøkelse vil bli utført av en kvalifisert lege.

En graviditetstest fra en urinprøve vil bli utført for alle kvinnelige deltakere med råd gitt til både mannlige og kvinnelige deltakere om å bruke prevensjon gjennom hele studiens varighet.

Følgende vil bli målt:

Spirometri med sekvensiell reversibilitet til 400 μg salbutamol deretter 80 μg ipratropiumbromid i henhold til retningslinjer fra American Thoracic Society Hvileelektrokardiogram Helkroppspletysmografi (der det er mulig) Impulsoscillometri

Oksygenmetninger puste romluft etter 5 min hvile Puls og blodtrykk. 6 minutters gangtest (hvis fysisk i stand)

Inhalatorteknikk vil bli vurdert og bekreftet tilstrekkelig.

Full blodtelling, nyrefunksjon, elektrolytter, leverenzymer og tilfeldig blodsukker vil bli målt.

Deltakerne vil bli kontrollert mot alle inkluderings- og eksklusjonskriterier. De som blir funnet å være kvalifisert vil gå videre til innkjøringsperioden.

Innkjøringsperiode Deltakere som tar inhalerte kortikosteroider, kombinasjonsinhalatorer, langtidsvirkende bata-agonister eller langtidsvirkende antimuskarinika vil få disse seponert.

Alle deltakere som går inn i innkjøringsperioden vil bli påbegynt på Fostair (Beclometasone/Formoterol) 100/6, 2 pust to ganger daglig via spacer-enhet i ca. 2 uker.

Deltakerne vil få en PiKO-monitor for å registrere domisiliært tvungen ekspiratorisk volum1 og tvungent eksspirasjonsvolum6 to ganger daglig (ca. 12 timers mellomrom) i en dagbok levert av avdelingen, samt domisiliær oksygenmetning og hjertefrekvensmonitor som skal registreres to ganger daglig. De vil også fylle ut en daglig dagbok over bruk av lindring og symptomer. Disse vil alle bli utført fra begynnelsen av innkjøringsperioden til slutten av studien.

Ved slutten av innkjøringen vil deltakerne igjen bli kontrollert mot alle inklusjons- og eksklusjonskriterier, og etterforskeren eller den medisinske etterforskeren for studien vil signere erklæringen på saksrapportskjemaet, for å bekrefte forsøkspersonens egnethet til å motta studiemedikamentet iht. å studere protokoll. De kvalifiserte vil fortsette til studiebesøk 1. De som ikke oppfyller studiekriteriene vil bli returnert til førstudiemedisinen og fastlegen informert om medisinsk relevante data.

Studiebesøk 1 (Basislinje 1) Deltakerne vil møte på avdelingen om morgenen studiebesøket deres.

Deltakerne vil bli bedt om å holde tilbake ipratropium i 12 timer og salbutamol i 6 timer før besøk.

Dagbøker over symptomer, avlastningsbruk og domisiliær FEV1 vil bli gjennomgått.

Grunnlinjemålinger som skal registreres er:

IOS Slow Vital Capacity Spirometri Hvile-EKG Hvile O2-sats HR og BP St George's Respiratory Questionnaire 6MWT (der det er fysisk mulig og kun hvis det utføres på skjermen) Ekkokardiogram (der det er teknisk mulig) Serum (etter minst 30 minutter ryggleie): Aldosteron, Angiotensin II, BDNF, BNP, kalium

Forutsatt gjennomsnittlig HR>60bpm og gjennomsnittlig systolisk BP>110mmHg vil deltakeren bli randomisert til 1 av 2 betablokkerbehandlinger som omfatter:

1. Carvedilol: 1 uke med 3,125 mg bud, 1 uke med 6,25 mg bud, 4 uker med 12,5 mg bud eller
2. Bisoprolol: 1 uke med 1,25 mg od, 1 uke med 2,5 mg od, 4 uker med 5 mg od

Deltakerne vil få sine første 4 uker med randomisert IMP for behandlingsperioden ved dette studiebesøket.

Ved titrering av betablokkeren hjemme, dersom deltakeren begynner å oppleve bivirkninger relatert til betablokkerbehandling eller de finner ut at HR synker under 55 bpm, vil de bli informert om å ringe avdelingens arbeidstid) eller nødtelefonnummeret. (utenom timer).

Deltakerne vil få lov til å fullføre hver behandlingsarm på sin maksimalt tolererte dose av betablokker, dersom denne er mindre enn den maksimale foreskrevne dosen.

Deltakere i begge behandlingsarmene vil fortsette å ta Fostair 100/6, 2 drag bud via avstandsenhet de første 5 ukene av hver behandlingsperiode. For den siste (6.) uken av hver behandlingsperiode vil de motta inhalert beklometasondipropionat (som Clenil) 200 μg, 2 drag to ganger via avstandsenhet, i stedet for Fostair.

Deltakere i begge behandlingsarmene vil få Tiotropium 18μg (via handihaler) od de første 4 ukene av hver behandlingsperiode. Tiotropium vil deretter bli seponert i de siste 2 ukene av hver behandlingsperiode.

Deltakerne vil få en salbutamol-inhalator som skal brukes som første reliever-terapi sammen med en ipratropium-inhalator andre linje på PRN-basis.

IMP-ene vil bli utstedt til deltakeren av et medlem av forskerteamet som har delegert oppgaven. Tildelingen vil bli kontrollert og medsignert av en andre delegert medarbeider.

Inhalatorteknikken for de forskjellige enhetene vil bli sjekket.

En deltakerinstruksjon og avtalebrosjyre vil bli utstedt og diskutert fullt ut med deltakeren og eventuelle spørsmål besvart. Den vil detaljere:

Nødkontaktnummer Instruksjoner om hvordan du tar puls- og O2 sats-målinger Hvordan utføre domisiliær FEV1 og FEV6 Hvordan skrive i dagboken Potensielle bivirkninger av studiemedisiner Registrering av AE og samtidig medisinbruk Tilbakeholdelsestider for avlastere Titrering/seponeringstider for IMPs

Påminnelser om å returnere medisiner og flasker ved hvert besøk

Studiebesøk 2

Målinger som skal registreres ved dette besøket er:

IOS Slow VC Spirometri Resting O2 sats HR og BP (som tidligere beskrevet i 3.5.5) Hvile-EKG 6MWT (der det er fysisk mulig og kun hvis utført tidligere i studien) SGRQ

Deltakerne vil få sine siste 2 uker med randomisert IMP (ved maksimal tolerert dose) for den behandlingsperioden.

Deltakerne vil seponere sitt tiotropium i de resterende 2 ukene av behandlingsperioden ved dette studiebesøket.

Studiebesøk 3

. Når det gjelder studiebesøk 2 med tilsetning av Serum BDNF, Kalium

Deltakerne vil avbryte sin Fostair-inhalator ved dette studiebesøket og få Clenil (beclometason) 200 ug, 2 drag som kan tas i stedet for den siste uken av behandlingsperioden.

Studiebesøk 4 Som før pluss, ekkokardiogram (der det er teknisk mulig) Serum (etter minst 30 min ryggleie): Aldosteron, Angiotensin II, BDNF, BNP, Kalium

Deltakerne vil avslutte behandlingsperiode 1 på dette tidspunktet og gå inn i en 2 ukers periode med utvasking (av betablokker) før de går over til den andre behandlingsarmen.

Deltakerne vil slutte å bruke Clenil og betablokker og gå tilbake til å ta Fostair 100/6, 2 drag bud for utvaskingsperioden på 2 uker.

Studiebesøk 5 (grunnlinje 2)

Målinger som skal registreres er:

IOS Slow VC Spirometri Hvile-EKG Hvile O2 sats HR og BP (som tidligere beskrevet i 3.5.5) SGRQ 6MWT (der det er fysisk mulig og kun hvis utført på skjermen) Serum (etter minst 30 minutter ryggleie): Aldosteron, Angiotensin II, BDNF, BNP, Kalium

Forutsatt gjennomsnittlig HR>60bpm og gjennomsnittlig systolisk BP>110mmHg vil deltakeren gå over til betablokkerbehandlingen som de ennå ikke har mottatt (basert på original randomisering) som omfatter:

1. Carvedilol: 1 uke med 3,125 mg bud, 1 uke med 6,25 mg bud, 4 uker med 12,5 mg bud
2. Bisoprolol: 1 uke med 1,25 mg od, 1 uke med 2,5 mg od, 4 uker med 5 mg od Målinger vil bli gjentatt i henhold til studiebesøk 1.

Studiebesøk 6 og 7 Besøk 6 vil være det samme som besøk 2 Besøk 7 vil være det samme som besøk 3 Studiebesøk 8

Målinger som skal registreres er:

IOS Slow VC Spirometri Hvile-EKG Hvile O2 sats HR og BP (som tidligere beskrevet i 3.5.5) SGRQ 6MWT (der det er fysisk mulig og kun hvis utført på skjermen) Ekkokardiogram (der det er teknisk mulig) Serum (etter minst 30 min ryggleie): Aldosteron, Angiotensin II, BDNF, BNP, Kalium

Deltakerne vil fullføre behandlingsperiode 2, og derfor studien på dette tidspunktet. De vil bli returnert til sine vanlige foreskrevne medisiner.

Slutt på studieperiode. Studien vil være fullført når den siste påmeldte deltakeren fullfører det siste besøket