Bètablokkertherapie bij matige tot ernstige COPD (ANDA2)

Screeningsbezoek Een lid van het onderzoeksteam bespreekt het patiënteninformatieblad met de deelnemer, beantwoordt alle gestelde vragen en er wordt schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen.

Voorafgaand aan de screening wordt de deelnemers gevraagd om gedurende 48 uur geen tiotropium te gebruiken, ipratropiumbromide gedurende 12 uur en salbutamol gedurende 6 uur.

Een algemeen lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd door een gekwalificeerde arts.

Een zwangerschapstest van een urinemonster zal worden uitgevoerd voor alle vrouwelijke deelnemers met advies aan zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers om anticonceptie te gebruiken tijdens de duur van het onderzoek.

Het volgende wordt gemeten:

Spirometrie met sequentiële omkeerbaarheid naar 400 μg salbutamol en vervolgens 80 μg ipratropiumbromide volgens de richtlijnen van de American Thoracic Society Rust-elektrocardiogram Plethysmografie van het hele lichaam (waar mogelijk) Impulsoscillometrie

Zuurstofverzadiging ademruimtelucht na 5 minuten rust Hartslag en bloeddruk. 6 minuten looptest (indien fysiek in staat)

De inhalatietechniek zal worden beoordeeld en adequaat worden bevestigd.

Volledig bloedbeeld, nierfunctie, elektrolyten, leverenzymen en willekeurige bloedglucose worden gemeten.

Deelnemers worden gecontroleerd op alle in- en uitsluitingscriteria. Degenen die in aanmerking komen, gaan door naar de inloopperiode.

Inloopperiode Bij deelnemers die inhalatiecorticosteroïden, combinatie-inhalatoren, langwerkende bata-agonisten of langwerkende antimuscarinica gebruiken, wordt hiermee gestaakt.

Alle deelnemers die aan de inloopperiode beginnen, zullen beginnen met Fostair (Beclometason/Formoterol) 100/6, 2 pufjes tweemaal per dag via een voorzetkamer gedurende ongeveer 2 weken.

Deelnemers krijgen een PiKO-monitor om tweemaal daags het geforceerde expiratoire volume1 en het geforceerde expiratoire volume6 (met een tussenpoos van ongeveer 12 uur) in een door de afdeling verstrekt dagboek te noteren, evenals de zuurstofverzadiging thuis en de hartslagmonitor om tweemaal daags te registreren. Ze zullen ook een dagelijks dagboek bijhouden van het gebruik van de verlichting en de symptomen. Deze worden allemaal uitgevoerd vanaf het begin van de inloopperiode tot het einde van het onderzoek.

Aan het einde van de inloopperiode worden deelnemers opnieuw gecontroleerd op alle inclusie- en exclusiecriteria en zal de hoofdonderzoeker of medisch onderzoeker voor het onderzoek de verklaring op het Case Report Form ondertekenen om te bevestigen dat de proefpersoon geschikt is om het onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen volgens protocol te bestuderen. Wie in aanmerking komt, gaat door naar studiebezoek 1. Degenen die niet aan de studiecriteria voldoen, krijgen hun pre-studiemedicatie terug en hun huisarts wordt op de hoogte gebracht van alle medisch relevante gegevens.

Studiebezoek 1 (basislijn 1) Deelnemers zullen de ochtend van hun studiebezoek de afdeling bezoeken.

Deelnemers wordt gevraagd om hun ipratropium gedurende 12 uur en salbutamol gedurende 6 uur voorafgaand aan het bezoek in te houden.

Dagboeken van symptomen, gebruik van verlichtingsmiddelen en thuis-FEV1 worden beoordeeld.

Nulmetingen die moeten worden geregistreerd zijn:

IOS Langzame vitale capaciteit Spirometrie Rust-ECG Rust O2 sats HR en BP St George's Respiratory Questionnaire 6MWT (waar fysiek mogelijk en alleen indien uitgevoerd op het scherm) Echocardiogram (waar technisch mogelijk) Serum (na minstens 30 minuten rugligging): Aldosteron, Angiotensine II, BDNF, BNP, Kalium

Op voorwaarde dat een gemiddelde hartslag > 60 bpm en een gemiddelde systolische bloeddruk > 110 mmHg worden gegeven, wordt de deelnemer gerandomiseerd naar 1 van de 2 bètablokkerbehandelingen, bestaande uit:

1. Carvedilol: 1 week 3,125 mg tweemaal daags, 1 week 6,25 mg tweemaal daags, 4 weken 12,5 mg tweemaal daags of
2. Bisoprolol: 1 week 1,25 mg eenmaal daags, 1 week 2,5 mg eenmaal daags, 4 weken 5 mg eenmaal daags

Deelnemers krijgen tijdens dit studiebezoek hun eerste 4 weken gerandomiseerde IMP voor de behandelingsperiode.

Als de deelnemer bij het thuis titreren van zijn bètablokker bijwerkingen begint te ervaren die verband houden met de bètablokkertherapie of merkt dat zijn hartslag onder de 55 bpm zakt, wordt hij geïnformeerd om de werkuren van de afdeling of het mobiele noodnummer te bellen (buiten de uren).

Deelnemers mogen elke behandelingsarm voltooien met hun maximaal getolereerde dosis bètablokker, mocht deze lager zijn dan de maximaal voorgeschreven dosis.

Deelnemers aan beide behandelingsarmen zullen gedurende de eerste 5 weken van elke behandelingsperiode Foster 100/6 blijven gebruiken, 2 pufjes tweemaal daags via een voorzetkamer. Gedurende de laatste (6e) week van elke behandelingsperiode krijgen ze geïnhaleerd beclometasondipropionaat (als Clenil) 200 μg, 2 inhalaties tweemaal per dag via een voorzetkamer, in plaats van Fostair.

Deelnemers aan beide behandelingsarmen krijgen Tiotropium 18 μg (via handihaler) eenmaal daags gedurende de eerste 4 weken van elke behandelingsperiode. Tiotropium zal dan gedurende de laatste 2 weken van elke behandelperiode worden stopgezet.

Deelnemers krijgen een salbutamol-inhalator om te gebruiken als initiële verlichtingstherapie, samen met een ipratropium-inhalator tweede lijn op PRN-basis.

De IMP's worden aan de deelnemer uitgereikt door een lid van het onderzoeksteam dat de taak heeft gedelegeerd. De toewijzing wordt gecontroleerd en medeondertekend door een tweede gedelegeerd personeelslid.

De inhalatietechniek voor de verschillende apparaten wordt gecontroleerd.

Er wordt een deelnemersinstructie en een afsprakenfolder verstrekt, die volledig met de deelnemer wordt besproken en eventuele vragen worden beantwoord. Het zal gedetailleerd zijn:

Contactnummers voor noodgevallen Instructies voor het nemen van hartslag- en O2-sats-metingen Hoe thuis FEV1 en FEV6 uit te voeren Hoe in het dagboek te schrijven Mogelijke bijwerkingen van onderzoeksgeneesmiddelen Registratie van bijwerkingen en gelijktijdig medicatiegebruik Wachttijden voor verlichters Titratie-/stopzettingstijden voor IMP's

Herinneringen om medicatie en flesjes terug te brengen bij elk bezoek

Studiebezoek 2

De metingen die bij dit bezoek moeten worden geregistreerd, zijn:

IOS Slow VC Spirometry Rust O2 verzadigd HR en BP (zoals eerder beschreven in 3.5.5) Rust-ECG 6MWT (waar fysiek mogelijk en alleen indien eerder in studie uitgevoerd) SGRQ

Deelnemers krijgen hun laatste 2 weken gerandomiseerde IMP (bij hun maximaal getolereerde dosis) voor die behandelingsperiode.

Tijdens dit studiebezoek stoppen de deelnemers hun tiotropium gedurende de resterende 2 weken van de behandelingsperiode.

Studiebezoek 3

. Wat betreft studiebezoek 2 met toevoeging van Serum BDNF, Kalium

De deelnemers stoppen met hun Fostair-inhalator tijdens dit studiebezoek en krijgen in plaats daarvan Clenil (beclometason) 200 ug, tweemaal inhaleren voor de laatste week van de behandelingsperiode.

Studiebezoek 4 Zoals eerder plus Echocardiogram (waar technisch mogelijk) Serum (na minstens 30 min. rugligging): Aldosteron, Angiotensine II, BDNF, BNP, Kalium

De deelnemers beëindigen behandelingsperiode 1 op dit punt en gaan een periode van 2 weken van wash-out (van bètablokker) in voordat ze overgaan naar de andere behandelingsarm.

Deelnemers stoppen met hun Clenil en bètablokker en keren terug naar het nemen van Fostair 100/6, 2 pufjes gedurende de wash-outperiode van 2 weken.

Studiebezoek 5 (basislijn 2)

Op te nemen maten zijn:

IOS Trage VC-spirometrie Rust-ECG Rust-O2 verzadigt HR en BP (zoals eerder beschreven in 3.5.5) SGRQ 6MWT (waar fysiek mogelijk en alleen indien uitgevoerd op scherm) Serum (na minstens 30 minuten rugligging): Aldosteron, Angiotensine II, BDNF, BNP, Kalium

Op voorwaarde dat een gemiddelde hartslag > 60 bpm en een gemiddelde systolische bloeddruk > 110 mmHg wordt de deelnemer overgezet op de bètablokkerbehandeling die hij nog niet heeft gekregen (gebaseerd op de oorspronkelijke randomisatie), bestaande uit:

1. Carvedilol: 1 week 3,125 mg tweemaal daags, 1 week 6,25 mg tweemaal daags, 4 weken 12,5 mg tweemaal daags
2. Bisoprolol: 1 week 1,25 mg eenmaal daags, 1 week 2,5 mg eenmaal daags, 4 weken 5 mg eenmaal daags De metingen worden herhaald zoals bij studiebezoek 1.

Studiebezoeken 6 & 7 Bezoek 6 is hetzelfde als bezoek 2 Bezoek 7 is hetzelfde als bezoek 3 Studiebezoek 8

Op te nemen maten zijn:

IOS Trage VC-spirometrie Rust-ECG Rust-O2 verzadigt HR en BP (zoals eerder beschreven in 3.5.5) SGRQ 6MWT (waar fysiek mogelijk en alleen indien uitgevoerd op scherm) Echocardiogram (waar technisch mogelijk) Serum (na minstens 30 minuten rugligging): Aldosteron, Angiotensine II, BDNF, BNP, Kalium

De deelnemers zullen behandelingsperiode 2 afronden, en dus ook de studie op dit punt. Ze zullen worden teruggebracht naar hun gebruikelijke voorgeschreven medicatie.

Einde van de studieperiode. Het onderzoek is voltooid wanneer de laatst ingeschreven deelnemer het laatste bezoek heeft voltooid