Kombinationsbehandlingsstudie för minnesnedsättning och depression (DEP-CI)

Hos äldre är de vanligaste neuropsykiatriska störningarna depression (DEP) och kognitiv funktionsnedsättning (CI). Deras samtidiga förekomst (DEP-CI) kan överstiga slumpen. Bristen på forskning inom DEP-CI, behovet av att fastställa tidiga prognostiska indikatorer och att utveckla optimala behandlingsstrategier, betonades av en NIH-konsensuspanel. Eftersom depression hos patienter med CI ökar risken för övergång till demens, har behandlingsstrategier för DEP-CI långsiktiga implikationer utöver akut antidepressiv behandlingssvar. I DEP-CI finns det dock en brist på data om behandlingssvar av humörsymtom på antidepressiv behandling och kognitiva brister på kognitiv förstärkarbehandling, och den långsiktiga prognosen för dessa patienter är fortfarande oklar. Utredarna har initiala pilotdata som visar att donepezil var överlägset placebo när det gäller att förbättra minnesprestanda hos DEP-CI-patienter, och pilotdata som visar att patienter med DEP-CI som behandlats med kombinerat escitalopram och memantin har en låg konverteringsfrekvens till demens, främst Alzheimers sjukdom (AD), över ett år. Detta förslag är för den första studien som explicit undersöker kognitiv förändring, inklusive konvertering till demens, i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad donepezilbehandlingsstudie på DEP-CI-patienter som behandlas öppet med antidepressiva medel. Utredarna kommer att göra en systematisk uppföljning för att utvärdera 18 månaders utfall. Förutom genotypen av apolipoprotein E ε4 kommer forskarna att undersöka MRI hippocampus och entorhinal cortexatrofi och luktidentifieringsbrister som biomarkörer som modererar responsen.

Denna pilotstudie kommer att registrera cirka 80 DEP-CI-patienter som kommer till avdelningarna för psykiatri, neurologi och internmedicin vid NYSPI/Columbia University och Duke University medicinska center, vilket säkerställer en bred representation för klinisk relevans. I behandlingsprotokollet kommer alla 80 DEP-CI-patienter att få öppen antidepressiv behandling med citalopram i 8 veckor. Vid 8 veckor kommer citalopram-svarare att fortsätta att behandlas med citalopram, medan icke-svarare kommer att byta till venlafaxinbehandling i ytterligare 8 veckor. Vid 16 veckor kommer alla försökspersoner att randomiseras till tillägg donepezil eller placebo (N.B. Patienter med tidigare utebliven respons på både citalopram och venlafaxin kommer att inkluderas i protokollet och behandlas med bupropion och därefter med läkarens val av antidepressivt läkemedel). Patienterna kommer att följas under en total period på upp till 18 månader i studien, med antidepressiv behandling anpassad efter behov baserat på kliniskt svar och biverkningar, dvs. öppen antidepressiv behandling är kontinuerlig för alla försökspersoner under hela studien och är inte den experimentella interventionen . Utredarna valde att studera antidepressivt läkemedel plus donepezil jämfört med placebo baserat på våra pilotdata och för att öka sannolikheten för att få en signal.

Mål 1 (studiens primära syfte). Att bedöma förändring i kognitiv status under 18 månader hos antidepressiva DEP-CI-patienter som jämför donepezil med placebo.

Hypotes 1. Antidepressiva DEP-CI-patienter på donepezil kommer att visa en lägre omvandlingshastighet till demens, främst AD, jämfört med antidepressiva DEP-CI-patienter på placebo i slutet av den 18 månader långa studien.

Hypotes 2 (sekundär). Jämfört med placebogruppen kommer donepezilgruppen att visa bättre kognitivt resultat i slutet av den 18 månader långa studien (SRT total recall: primärt mått; modifierat ADAS-kugg: sekundärt mått).

Hypotes 3 (sekundär). I slutet av 24 veckor med tillägg av donepezil eller placebo kommer donepezilgruppen att visa bättre kognitivt resultat än placebo (SRT total recall: primärt mått; modifierad ADAS-kugg: sekundärt mått).

Syfte 2: Att utvärdera behandlingsmoderatorer för kognitiv förändring i den 18 månader långa donepezil-placebostudien, baserat på uppfattningen att patienter med begynnande AD hjärnpatologi kommer att ha överlägset kognitivt resultat på donepezil. Dessa mål 2-hypoteser anses vara utforskande.

Hypotes 1. Patienter med apolipoprotein E ε4-allelen (homozygot eller heterozygot), jämfört med patienter utan denna allel, kommer att få bättre kognitivt utfall på donepezil jämfört med placebo.

Hypotes 2. Lägre poäng på UPSIT (luktidentifieringstest) vid baslinjen kommer att associeras med bättre kognitivt resultat på donepezil jämfört med placebo.

Hypotes 3. Mindre MRT hippocampus och entorhinal cortex volymer (atrofi) kommer att associeras med bättre kognitivt utfall på donepezil jämfört med placebo.