Kombinasjonsbehandlingsstudie for hukommelsessvekkelse og depresjon (DEP-CI)

Hos eldre er de vanligste nevropsykiatriske lidelsene depresjon (DEP) og kognitiv svikt (CI). Deres samtidige forekomst (DEP-CI) kan overgå tilfeldighetene. Mangelen på forskning i DEP-CI, behovet for å bestemme tidlige prognostiske indikatorer og å utvikle optimale behandlingsstrategier, ble understreket av et NIH-konsensuspanel. Siden depresjon hos pasienter med CI øker risikoen for konvertering til demens, har behandlingsstrategier for DEP-CI langsiktige implikasjoner utover akutt antidepressiv behandlingsrespons. I DEP-CI er det imidlertid mangel på data om behandlingsrespons av humørsymptomer på antidepressiv behandling og av kognitive mangler til kognitiv forsterkerbehandling, og langtidsprognosen for disse pasientene er fortsatt uklar. Etterforskerne har innledende pilotdata som viser at donepezil var overlegen placebo i å forbedre hukommelsesytelsen hos DEP-CI-pasienter, og pilotdata som viser at pasienter med DEP-CI behandlet med kombinert escitalopram og memantin har en lav konverteringsrate til demens, først og fremst Alzheimers sykdom (AD), over ett år. Dette forslaget er for den første studien som eksplisitt undersøker kognitiv endring, inkludert konvertering til demens, i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert donepezil-behandlingsstudie hos DEP-CI-pasienter behandlet åpent med antidepressiva. Etterforskerne vil gjennomføre systematisk oppfølging for å evaluere 18-måneders utfall. I tillegg til apolipoprotein E ε4 genotype, vil etterforskerne utforske MR hippocampus og entorhinal cortex atrofi og luktidentifikasjonsmangler som biomarkører som modererer responsen.

Denne pilotforsøket vil registrere rundt 80 DEP-CI-pasienter som kommer til avdelingene for psykiatri, nevrologi og indremedisin ved NYSPI/Columbia University og Duke University medisinske sentre, og sikrer bred representasjon for klinisk relevans. I behandlingsprotokollen vil alle 80 DEP-CI pasienter få åpen antidepressiv behandling med citalopram i 8 uker. Ved 8 uker vil citalopram responders fortsette å bli behandlet med citalopram, mens non-responders vil gå over til venlafaksinbehandling i ytterligere 8 uker. Ved 16 uker vil alle forsøkspersoner bli randomisert til tilleggsdonepezil eller placebo (N.B. Pasienter med tidligere manglende respons på både citalopram og venlafaksin vil bli registrert i protokollen og behandlet med bupropion og deretter med leges valg av antidepressivum). Pasientene vil bli fulgt i en total periode på opptil 18 måneder i studien, med antidepressiv behandling justert etter behov basert på klinisk respons og bivirkninger, dvs. åpen antidepressiv behandling er kontinuerlig for alle forsøkspersoner gjennom hele studien og er ikke den eksperimentelle intervensjonen. . Etterforskerne valgte å studere antidepressiva pluss donepezil sammenlignet med placebo basert på pilotdataene våre og for å øke sannsynligheten for å få et signal.

Mål 1 (studiens hovedmål). For å vurdere endring i kognitiv status over 18 måneder hos antidepressiva-behandlede DEP-CI-pasienter som sammenligner donepezil med placebo.

Hypotese 1. Antidepressiva-behandlede DEP-CI-pasienter på donepezil vil vise en lavere grad av konvertering til demens, primært AD, sammenlignet med antidepressiva-behandlede DEP-CI-pasienter på placebo ved slutten av den 18-måneders studien.

Hypotese 2 (sekundær). Sammenlignet med placebogruppen, vil donepezil-gruppen vise bedre kognitivt resultat ved slutten av den 18-måneders studien (SRT total recall: primært mål; modifisert ADAS-cog: sekundært mål).

Hypotese 3 (sekundær). Ved slutten av 24 uker med tillegg av donepezil eller placebo, vil donepezil-gruppen vise bedre kognitivt resultat enn placebo (SRT total recall: primært mål; modifisert ADAS-cog: sekundært mål).

Mål 2: Å evaluere moderatorer av behandling på kognitiv endring i den 18-måneders donepezil-placebo studien, basert på synet om at pasienter med begynnende AD hjernepatologi vil ha overlegent kognitivt resultat på donepezil. Disse mål 2-hypotesene anses som utforskende.

Hypotese 1. Pasienter med apolipoprotein E ε4-allelen (homozygot eller heterozygot), sammenlignet med pasienter uten denne allelen, vil ha bedre kognitivt utfall på donepezil sammenlignet med placebo.

Hypotese 2. Lavere skåre på UPSIT (odor identification test) ved baseline vil være assosiert med bedre kognitivt resultat på donepezil sammenlignet med placebo.

Hypotese 3. Mindre volum av MR hippocampus og entorhinal cortex (atrofi) vil være assosiert med bedre kognitivt utfall på donepezil sammenlignet med placebo.