Combinatiebehandelingsonderzoek voor geheugenstoornissen en depressie (DEP-CI)

Bij ouderen zijn de meest voorkomende neuropsychiatrische stoornissen depressie (DEP) en cognitieve stoornissen (CI). Hun gelijktijdig voorkomen (DEP-CI) kan groter zijn dan het toeval. Het gebrek aan onderzoek in DEP-CI, de noodzaak om vroege prognostische indicatoren te bepalen en optimale behandelstrategieën te ontwikkelen, werd benadrukt door een NIH-consensuspanel. Aangezien depressie bij patiënten met CI het risico op conversie naar dementie verhoogt, hebben behandelingsstrategieën voor DEP-CI implicaties op de langere termijn die verder gaan dan de acute respons op de behandeling met antidepressiva. In DEP-CI is er echter een gebrek aan gegevens over de behandelingsrespons van stemmingssymptomen op behandeling met antidepressiva en van cognitieve tekorten op behandeling met cognitieve versterkers, en de langetermijnprognose bij deze patiënten blijft onduidelijk. De onderzoekers beschikken over eerste pilotgegevens die aantonen dat donepezil superieur was aan placebo wat betreft het verbeteren van de geheugenprestaties bij DEP-CI-patiënten, en pilotgegevens die aantonen dat patiënten met DEP-CI die worden behandeld met gecombineerde escitalopram en memantine een lage conversie hebben naar dementie, voornamelijk de ziekte van Alzheimer (AD), meer dan een jaar. Dit voorstel is voor de eerste studie die expliciet cognitieve verandering onderzoekt, inclusief conversie naar dementie, in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde donepezil-behandelingsstudie bij DEP-CI-patiënten die openlijk werden behandeld met antidepressiva. De onderzoekers zullen systematische follow-up uitvoeren om het resultaat na 18 maanden te evalueren. Naast het apolipoproteïne E ε4-genotype, zullen de onderzoekers MRI-hippocampale en entorhinale cortexatrofie en geuridentificatiedeficiënties onderzoeken als biomarkers die de respons matigen.

Deze pilotstudie zal ongeveer 80 DEP-CI-patiënten inschrijven die zich presenteren aan de afdelingen Psychiatrie, Neurologie en Interne Geneeskunde aan de medische centra van NYSPI/Columbia University en Duke University, waardoor een brede vertegenwoordiging voor klinische relevantie wordt gegarandeerd. In het behandelprotocol krijgen alle 80 DEP-CI-patiënten gedurende 8 weken een open antidepressivabehandeling met citalopram. Na 8 weken zullen patiënten die reageren op citalopram verder behandeld worden met citalopram, terwijl niet-responders gedurende nog eens 8 weken zullen overschakelen op behandeling met venlafaxine. Na 16 weken zullen alle proefpersonen gerandomiseerd worden naar add-on donepezil of placebo (N.B. Patiënten met een voorgeschiedenis van non-respons op zowel citalopram als venlafaxine zullen worden opgenomen in het protocol en worden behandeld met bupropion en vervolgens met een door de arts gekozen antidepressivum. Patiënten zullen tijdens het onderzoek gedurende een totale periode van maximaal 18 maanden worden gevolgd, waarbij de behandeling met antidepressiva zo nodig wordt aangepast op basis van de klinische respons en bijwerkingen, d.w.z. de open behandeling met antidepressiva is continu voor alle proefpersonen gedurende het onderzoek en is niet de experimentele interventie . De onderzoekers kozen ervoor om antidepressivum plus donepezil te bestuderen in vergelijking met placebo op basis van onze pilotgegevens en om de kans op het verkrijgen van een signaal te vergroten.

Doel 1 (primair doel van de studie). Om verandering in cognitieve status gedurende 18 maanden te beoordelen bij met antidepressiva behandelde DEP-CI-patiënten die donepezil vergeleken met placebo.

Hypothese 1. Met antidepressiva behandelde DEP-CI-patiënten die donepezil gebruiken, zullen tegen het einde van de 18 maanden durende studie een lagere conversie naar dementie, voornamelijk AD, vertonen in vergelijking met met antidepressiva behandelde DEP-CI-patiënten op placebo.

Hypothese 2 (secundair). Vergeleken met de placebogroep zal de donepezil-groep een beter cognitief resultaat laten zien aan het einde van de 18 maanden durende studie (SRT totale herinnering: primaire maat; gemodificeerde ADAS-cog: secundaire maat).

Hypothese 3 (secundair). Aan het einde van 24 weken op add-on donepezil of placebo, zal de donepezil-groep een beter cognitief resultaat laten zien dan placebo (SRT totale herinnering: primaire maat; gemodificeerde ADAS-cog: secundaire maat).

Doel 2: Het evalueren van moderatoren van behandeling op cognitieve verandering in de 18 maanden durende donepezil-placebo-studie, gebaseerd op de opvatting dat patiënten met beginnende AD-hersenpathologie een superieur cognitief resultaat zullen hebben op donepezil. Deze Aim 2-hypothesen worden als verkennend beschouwd.

Hypothese 1. Patiënten met het apolipoproteïne E ε4-allel (homozygoot of heterozygoot) zullen in vergelijking met patiënten zonder dit allel een beter cognitief resultaat hebben met donepezil in vergelijking met placebo.

Hypothese 2. Lagere scores op de UPSIT (geuridentificatietest) bij aanvang zullen geassocieerd zijn met een beter cognitief resultaat op donepezil in vergelijking met placebo.

Hypothese 3. Kleinere hippocampus- en entorhinale cortexvolumes (atrofie) bij MRI zijn geassocieerd met een beter cognitief resultaat bij donepezil in vergelijking met placebo.