Högdos deferoxamin vid intracerebral blödning (HI-DEF)
Futilitetsstudie av deferoxamin vid intracerebral blödning
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Flera studier visar att hemoglobinnedbrytning och efterföljande järnansamling i hjärnan spelar en roll för att förmedla sekundär neuronal skada efter intracerebral blödning (ICH); och att behandling med järnkelatorn, deferoxamin (DFO), ger neuroskydd i djurmodeller av ICH. Utredarna avslutade nyligen en fas-I-studie, säkerhet och dossökning av DFO hos patienter med ICH; upprepade dagliga intravenösa (IV) infusioner av DFO i doser upp till 62 mg/kg/dag (upp till en maximal daglig dos på 6000 mg/dag) tolererades väl och ökade inte allvarliga biverkningar eller dödlighet. Den aktuella studien bygger på dessa resultat för att bedöma den potentiella användbarheten av DFO som en terapeutisk intervention i ICH.
Detta är en prospektiv, multicenter, dubbelblind, randomiserad, placeboarmad, fas II, meningslös klinisk studie för att avgöra om denna maximalt tolererade dos av DFO är tillräckligt lovande för att förbättra resultatet innan man påbörjar en storskalig och kostsam fas III-studie för att bedöma dess effektivitet i ICH. Utredarna kommer att randomisera 324 försökspersoner med ICH lika (1:1) till antingen DFO vid 62 mg/kg/dag (upp till en maximal daglig dos på 6000 mg/dag), eller saltlösning placebo, givet genom kontinuerlig IV-infusion i 5 på varandra följande dagar. Behandlingen kommer att påbörjas inom 24 timmar efter ICH-symptomdebut. Försökspersonerna kommer att stratifieras baserat på baslinje ICH-poäng (0-2 mot 3-5) och ICH-start-till-behandlingstid (OTT) fönster (≤12 timmar mot >12-24 timmar), så att det resulterande randomiseringsförhållandet är 1 :1 inom varje ICH-poäng och OTT-fönsterskikt.
Huvudmålen är:
- För att bedöma om det skulle vara meningslöst att flytta DFO vidare till en fas III-studie baserat på slutpunkten för gott resultat (definierad som dikotomiserad modifierad Rankin Scale-poäng på 0-2 efter 3 månader). I slutet av studien kommer andelen DFO-behandlade försökspersoner med ett bra resultat att jämföras med placeboandelen i en meningslöshetsanalys. Om den DFO-behandlade andelen är mindre än 12 % större än placeboandelen, skulle det vara meningslöst att flytta DFO vidare till framtida fas III-tester.
- Att samla in mer data om behandlingsrelaterade biverkningar för att säkerställa att patienter med ICH kan tolerera denna dos som ges under en förlängd 5-dagarsperiod av infusion utan att uppleva orimliga neurologiska komplikationer, ökad dödlighet eller andra allvarliga biverkningar relaterade till DFO-användning .
Sekundära och utforskande mål inkluderar:
1- Bestämma den övergripande fördelningen av poäng på mRS efter 3 månader i DFO-behandlade försökspersoner, och att utföra en dikotomiserad analys med hänsyn till andelen DFO- och placebobehandlade patienter med mRS 0-3.
Ett framgångsrikt slutförande av denna studie kommer att ge en avgörande "go/no-go"-signal för DFO i ICH. Futilitet kommer att avskräcka från en större fas III-studie, medan icke-futilitet kommer att erbjuda starkt stöd för en fas III-studie för att upptäcka klinisk effekt. Resultat från denna studie kan ge värdefull information för att vägleda designen och uppskattningen av provstorleken för en potentiell framtida fas III-studie. ICH är en vanlig orsak till funktionshinder och dödsfall. En framgångsrik studie som visar effektiviteten av DFO skulle vara av stor betydelse för folkhälsan.
Uppdatering: Registreringen till försöket avslutades av Data and Safety Monitoring Board på grund av en obalans hos försökspersoner med rapporterad ARDS. Vid tidpunkten för uppsägningen hade 42 försökspersoner varit inskrivna. Som ett resultat skulle varje formell utvärdering av dessa mål vara underdriven, men beskrivande statistik tillhandahålls. Protokollet modifierades därefter för att skydda patientens säkerhet, och försöket återupptogs som iDEF (NCT02175225).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Förenta staterna, 85013
- St. Joseph's Hospital
-
-
California
-
Palo Alto, California, Förenta staterna, 94304
- Stanford University Hospital
-
San Francisco, California, Förenta staterna, 94110
- San Francisco General Hospital
-
-
Connecticut
-
Hartford, Connecticut, Förenta staterna, 06107
- Hartford Hospital
-
New Haven, Connecticut, Förenta staterna, 06510
- Yale New Haven Hospital
-
-
Florida
-
Jacksonville, Florida, Förenta staterna, 32209
- The University of Florida College of Medicine
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Förenta staterna, 52242
- University of Iowa Hospital
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21287
- Johns Hopkins Hospital
-
Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21201
- University of Maryland Medical Center
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02111
- Tufts Medical Center
-
Worcester, Massachusetts, Förenta staterna, 01655
- University of Massachusetts Memorial Medical Center
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Förenta staterna, 48202
- Henry Ford Hospital
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Förenta staterna, 27514
- University of North Carolina Medical Center
-
Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27705
- Duke University Hospital
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Förenta staterna, 44195
- The Cleveland Clinic Foundation
-
Columbus, Ohio, Förenta staterna, 43210
- The Ohio State University Medical Center
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Förenta staterna, 97239
- Oregon Health & Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19104
- University of Pennsylvania Medical Center
-
-
Rhode Island
-
Providence, Rhode Island, Förenta staterna, 02903
- Rhode Island Hospital
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Förenta staterna, 29425
- Medical University of South Carolina
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- The University of Texas Health Science Center
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Förenta staterna, 22908
- University of Virginia Health System
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Förenta staterna, 98104
- Harborview Medical Center
-
-
-
-
-
Québec, Kanada, G1J 1Z4
- Hôpital de l'Enfant-Jésus - CHU de Québec
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada, T2N 2T9
- Foothills Medical Center
-
Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 2B7
- Mackenzie Health Sciences Centre
-
-
Nova Scotia
-
Halifax, Nova Scotia, Kanada, B3H 3A7
- Halifax Infirmary
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder ≥ 18 och ≤ 80 år
- Diagnosen ICH bekräftas genom CT-skanning av hjärnan
- NIHSS-poäng ≥ 6 och GCS > 6 vid presentation
- Den första dosen av studieläkemedlet kan administreras inom 24 timmar efter ICH-symptomdebut
- Funktionellt oberoende före ICH, definierat som pre-ICH mRS ≤ 1
- Undertecknat och daterat informerat samtycke erhålls.
Exklusions kriterier:
- Tidigare kelatbehandling eller känd överkänslighet mot DFO-produkter
- Känd allvarlig järnbristanemi (definierad som hemoglobinkoncentration < 7g/dL eller som kräver blodtransfusioner)
- Onormal njurfunktion, definierad som serumkreatinin > 2 mg/dL
- Planerad kirurgisk evakuering av ICH före administrering av studieläkemedlet (placering av en kateter för ventrikulär dränering är inte en kontraindikation för inskrivning)
- Misstänkt sekundär ICH relaterad till tumör, brusten aneurysm eller arteriovenös missbildning, hemorragisk transformation av en ischemisk infarkt eller venös sinustrombos
- Infratentoriell blödning
- Irreversibelt nedsatt hjärnstammens funktion (bilaterala fixerade och vidgade pupiller och extensormotorisk ställning)
- Fullständig medvetslöshet, definierad som en poäng på 3 på punkt 1a i NIHSS (Reagerar endast med reflexmotoriska eller autonoma effekter eller svarar helt och hållet och slapp)
- Redan existerande funktionsnedsättning, definierad som pre-ICH mRS ≥ 2
- Koagulopati - definieras som förhöjd aPTT eller INR >1,3 vid presentation; samtidig användning av direkta trombinhämmare (som dabigatran), direkta faktor Xa-hämmare (som rivaroxaban) eller lågmolekylärt heparin
- Att ta järntillskott som innehåller ≥ 325 mg järnhaltigt järn eller proklorperazin
- Patienter med hjärtsvikt som tar > 500 mg C-vitamin dagligen
- Känd allvarlig hörselnedsättning
- Känd graviditet, eller positivt graviditetstest, eller amning
- Patienter kända eller misstänkta för att inte kunna följa studieprotokollet på grund av alkoholism, drogberoende, bristande efterlevnad, boende i en annan stat eller någon annan orsak
- Positiv drogskärm för kokain vid presentation
- Varje tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan öka risken för patienten
- Förväntad livslängd på mindre än 90 dagar på grund av komorbida tillstånd
- Samtidigt deltagande i ett annat forskningsprotokoll för utredning av annan experimentell terapi
- Indikation på att en ny order om att inte återuppliva (DNR) eller Comfort Measures Only (CMO) kommer att implementeras inom de första 72 timmarna efter sjukhusvistelsen.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Fyrdubbla
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Placebo-jämförare: Normal saltlösning
0,9% natriumklorid
|
Det här är placebo.
Normal koksaltlösning kommer att ges genom en kontinuerlig IV-infusion under 5 dagar i följd med början inom 24 timmar efter ICH-symptomdebut.
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: Deferoxamin
Deferoxaminmesylat levereras i injektionsflaskor innehållande 2 g sterilt, frystorkat, pulveriserat deferoxaminmesylat.
Läkemedlet kommer att rekonstitueras för injektion genom att lösas i 20 ml sterilt vatten.
Det rekonstituerade läkemedlet späds ytterligare i normal koksaltlösning för att uppnå en slutkoncentration på 7,5 mg per ml.
|
Deferoxaminmesylat (62 mg/kg/dag upp till en maximal daglig dos på 6000 mg/dag) ges som en kontinuerlig IV-infusion under 5 dagar i följd med början inom 24 timmar efter ICH-symptomdebut.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal ämnen med Modifierad Rankin-skala (mRS) Poäng 0-2
Tidsram: 90 dagar
|
Det primära utfallsmåttet på effekt är den modifierade Rankin Scale (mRS) poängen, dikotomiserad för att definiera bra funktionellt resultat som mRS 0-2 vid 90 dagar. Minsta mRS-poäng är 0 (dvs. inget funktionshinder). Maxpoängen är 6 (dvs. död). |
90 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal försökspersoner med mRS-poäng 0-3
Tidsram: 90 dagar
|
Andelen DFO- och placebobehandlade patienter med mRS 0-3 mot 4-6 efter 90 dagar
|
90 dagar
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal försökspersoner med allergisk/anafylaktisk reaktion
Tidsram: inom 7 dagar eller utskrivning
|
inom 7 dagar eller utskrivning
|
|
|
Antal patienter med hypotoni
Tidsram: inom 7 dagar eller utskrivning
|
inom 7 dagar eller utskrivning
|
|
|
Antal patienter med nya visuella eller auditiva förändringar
Tidsram: inom 7 dagar eller utskrivning
|
inom 7 dagar eller utskrivning
|
|
|
Antal patienter med allvarliga biverkningar
Tidsram: 90 dagar
|
90 dagar
|
|
|
Antal patienter som dog under den 90 dagar långa studieperioden
Tidsram: 90 dagar
|
Dödlighet när som helst från randomisering till dag-90
|
90 dagar
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Magdy Selim, MD, PhD, Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard Medical School
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Selim M. Deferoxamine mesylate: a new hope for intracerebral hemorrhage: from bench to clinical trials. Stroke. 2009 Mar;40(3 Suppl):S90-1. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.533125. Epub 2008 Dec 8.
- Selim M, Yeatts S, Goldstein JN, Gomes J, Greenberg S, Morgenstern LB, Schlaug G, Torbey M, Waldman B, Xi G, Palesch Y; Deferoxamine Mesylate in Intracerebral Hemorrhage Investigators. Safety and tolerability of deferoxamine mesylate in patients with acute intracerebral hemorrhage. Stroke. 2011 Nov;42(11):3067-74. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.617589. Epub 2011 Aug 25.
- Gu Y, Hua Y, Keep RF, Morgenstern LB, Xi G. Deferoxamine reduces intracerebral hematoma-induced iron accumulation and neuronal death in piglets. Stroke. 2009 Jun;40(6):2241-3. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.539536. Epub 2009 Apr 16.
- Okauchi M, Hua Y, Keep RF, Morgenstern LB, Xi G. Effects of deferoxamine on intracerebral hemorrhage-induced brain injury in aged rats. Stroke. 2009 May;40(5):1858-63. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.535765. Epub 2009 Mar 12.
- Yeatts SD, Palesch YY, Moy CS, Selim M. High dose deferoxamine in intracerebral hemorrhage (HI-DEF) trial: rationale, design, and methods. Neurocrit Care. 2013 Oct;19(2):257-66. doi: 10.1007/s12028-013-9861-y.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Hjärt-kärlsjukdomar
- Kärlsjukdomar
- Cerebrovaskulära störningar
- Hjärnsjukdomar
- Sjukdomar i centrala nervsystemet
- Sjukdomar i nervsystemet
- Intrakraniella blödningar
- Blödning
- Hjärnblödning
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Kelaterande medel
- Sekvesteringsagenter
- Järnkelatbildande medel
- Sideroforer
- Deferoxamin
Andra studie-ID-nummer
- 2012P-000005
- U01NS074425 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .