Hochdosiertes Deferoxamin bei intrazerebraler Blutung (HI-DEF)

Mehrere Studien zeigen, dass der Hämoglobinabbau und die anschließende Eisenakkumulation im Gehirn eine Rolle bei der Vermittlung sekundärer neuronaler Verletzungen nach intrazerebraler Blutung (ICH) spielen; und dass die Behandlung mit dem Eisenchelator Deferoxamin (DFO) Neuroprotektion in Tiermodellen von ICH bereitstellt. Die Forscher schlossen kürzlich eine Phase-I-Studie zur Sicherheit und Dosisfindung von DFO bei Patienten mit ICB ab; wiederholte tägliche intravenöse (i.v.) Infusionen von DFO in Dosen von bis zu 62 mg/kg/Tag (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 6000 mg/Tag) wurden gut vertragen und führten nicht zu schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Mortalität. Die aktuelle Studie baut auf diesen Ergebnissen auf, um den potenziellen Nutzen von DFO als therapeutische Intervention bei ICB zu bewerten.

Dies ist eine prospektive, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-bewaffnete klinische Phase-II-Studie zur Vergeblichkeit, um festzustellen, ob diese maximal tolerierte DFO-Dosis ausreichend vielversprechend ist, um das Ergebnis zu verbessern, bevor mit einer groß angelegten Studie begonnen wird und kostspielige Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit bei ICB. Die Prüfärzte werden 324 Probanden mit ICH zu gleichen Teilen (1:1) entweder DFO mit 62 mg/kg/Tag (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 6000 mg/Tag) oder Kochsalzlösung als Placebo, verabreicht durch kontinuierliche IV-Infusion für 5 aufeinanderfolgende, zuteilen Tage. Die Behandlung wird innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten der ICH-Symptome eingeleitet. Die Probanden werden basierend auf dem Basislinien-ICH-Score (0-2 vs. 3-5) und dem ICH-Zeitfenster von Beginn bis zur Behandlung (OTT) (≤ 12 h vs. > 12-24 h) stratifiziert, sodass das resultierende Randomisierungsverhältnis 1 beträgt :1 innerhalb jeder ICH-Score- und OTT-Fensterschicht.

Die Hauptziele sind:

1. Um zu beurteilen, ob es zwecklos wäre, DFO in eine Phase-III-Studie zu verschieben, basierend auf dem Endpunkt eines guten Ergebnisses (definiert als dichotomisierter modifizierter Rankin-Skala-Score von 0-2 nach 3 Monaten). Am Ende der Studie wird der Anteil der mit DFO behandelten Probanden mit einem guten Ergebnis in einer Futility-Analyse mit dem Placebo-Anteil verglichen. Wenn der mit DFO behandelte Anteil um weniger als 12 % größer ist als der Placebo-Anteil, wäre es zwecklos, DFO in zukünftige Phase-III-Tests zu verschieben.
2. Um mehr Daten zu behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen zu sammeln, um sicherzustellen, dass Patienten mit ICH diese Dosis über eine verlängerte Infusionsdauer von 5 Tagen vertragen können, ohne unangemessene neurologische Komplikationen, erhöhte Mortalität oder andere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der DFO-Anwendung zu erfahren .

Zu den sekundären und explorativen Zielen gehören:

1- Bestimmung der Gesamtverteilung der mRS-Werte nach 3 Monaten bei mit DFO behandelten Probanden und Durchführung einer dichotomisierten Analyse unter Berücksichtigung des Anteils von mit DFO und Placebo behandelten Probanden mit mRS 0–3.

Der erfolgreiche Abschluss dieser Studie wird ein entscheidendes "Go/No-Go"-Signal für DFO bei ICH liefern. Futility wird von einer großen Phase-III-Studie abhalten, während Non-Futility starke Unterstützung für eine Phase-III-Studie zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit bieten wird. Die Ergebnisse dieser Studie können wertvolle Informationen liefern, um das Design und die Schätzung der Stichprobengröße einer potenziellen zukünftigen Phase-III-Studie zu leiten. ICH ist eine häufige Ursache für Invalidität und Tod. Eine erfolgreiche Studie, die die Wirksamkeit von DFO belegt, wäre von erheblicher Bedeutung für die öffentliche Gesundheit.

Update: Die Aufnahme in die Studie wurde vom Data and Safety Monitoring Board wegen eines Ungleichgewichts bei Probanden mit gemeldetem ARDS beendet. Zum Zeitpunkt der Beendigung waren 42 Probanden eingeschrieben. Infolgedessen wäre jede formelle Bewertung dieser Ziele zu schwach, aber deskriptive Statistiken werden bereitgestellt. Das Protokoll wurde anschließend geändert, um die Sicherheit der Probanden zu schützen, und die Studie wurde als iDEF (NCT02175225) neu aufgenommen.