Hooggedoseerde deferoxamine bij intracerebrale bloeding (HI-DEF)

Verschillende onderzoeken tonen aan dat de afbraak van hemoglobine en de daaropvolgende ijzerophoping in de hersenen een rol spelen bij het mediëren van secundair neuronaal letsel na intracerebrale bloeding (ICH); en dat behandeling met de ijzerchelator, deferoxamine (DFO), neurobescherming biedt in diermodellen van ICH. De onderzoekers hebben onlangs een fase-I-onderzoek naar veiligheid en dosisbepaling van DFO bij patiënten met ICH afgerond; herhaalde dagelijkse intraveneuze (IV) infusies van DFO in doses tot 62 mg/kg/dag (tot een maximale dagelijkse dosis van 6000 mg/dag) werden goed verdragen en leidden niet tot ernstige bijwerkingen of mortaliteit. De huidige studie bouwt voort op deze resultaten om het potentiële nut van DFO als therapeutische interventie bij ICH te beoordelen.

Dit is een prospectieve, multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogewapende, fase II, klinische futiliteitsstudie om te bepalen of deze maximaal getolereerde dosis DFO voldoende belofte is om de uitkomst te verbeteren voordat aan een grootschalig onderzoek wordt begonnen. en dure fase III-studie om de werkzaamheid ervan bij ICH te beoordelen. De onderzoekers zullen 324 proefpersonen met ICH gelijkelijk (1:1) randomiseren naar ofwel DFO van 62 mg/kg/dag (tot een maximale dagelijkse dosis van 6000 mg/dag), ofwel een placebo met zoutoplossing, gegeven door middel van continue IV-infusie gedurende 5 opeenvolgende dagen. De behandeling wordt gestart binnen 24 uur na aanvang van de ICH-symptomen. Proefpersonen zullen worden gestratificeerd op basis van baseline ICH-score (0-2 vs. 3-5) en ICH onset-to-treatment time (OTT)-venster (≤12 uur vs. >12-24 uur), zodat de resulterende randomisatieratio 1 is :1 binnen elke ICH-score en OTT-vensterstrata.

De belangrijkste doelstellingen zijn:

1. Om te beoordelen of het zinloos zou zijn om met DFO verder te gaan naar een fase III-onderzoek op basis van het eindpunt van een goed resultaat (gedefinieerd als gedichotomiseerde gewijzigde Rankin Scale-score van 0-2 na 3 maanden). Aan het einde van de studie zal het aandeel van de met DFO behandelde proefpersonen met een goed resultaat worden vergeleken met het placebo-aandeel in een futiliteitsanalyse. Als het met DFO behandelde aandeel minder dan 12% groter is dan het placebo-aandeel, dan zou het zinloos zijn om met DFO door te gaan naar toekomstige Fase III-testen.
2. Om meer gegevens te verzamelen over aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen om vast te stellen dat patiënten met ICH deze dosis gedurende een verlengde infusie van 5 dagen kunnen verdragen zonder onredelijke neurologische complicaties, verhoogde mortaliteit of andere ernstige bijwerkingen gerelateerd aan het gebruik van DFO te ervaren .

Secundaire en verkennende doelstellingen zijn onder meer:

1- Bepaling van de algehele verdeling van scores op mRS na 3 maanden bij met DFO behandelde proefpersonen, en om een ​​gedichotomiseerde analyse uit te voeren waarbij rekening wordt gehouden met het aandeel van met DFO en placebo behandelde proefpersonen met mRS 0-3.

Succesvolle afronding van deze studie zal een cruciaal "go/no-go"-signaal geven voor DFO in ICH. Futiliteit zal een grote fase III-studie ontmoedigen, terwijl niet-futiliteit een sterke ondersteuning zal bieden voor een fase III-studie om klinische werkzaamheid te detecteren. De resultaten van deze studie kunnen waardevolle informatie opleveren voor het ontwerp en de schatting van de steekproefomvang van een mogelijke toekomstige Fase III-studie. ICH is een frequente oorzaak van invaliditeit en overlijden. Een succesvolle studie die de werkzaamheid van DFO aantoont, zou van aanzienlijk belang zijn voor de volksgezondheid.

Update: inschrijving voor het onderzoek werd beëindigd door de Data and Safety Monitoring Board vanwege een onevenwichtigheid in proefpersonen met gerapporteerde ARDS. Op het moment van beëindiging waren er 42 proefpersonen ingeschreven. Als gevolg hiervan zou elke formele evaluatie van deze doelstellingen ondermaats zijn, maar beschrijvende statistieken worden verstrekt. Het protocol werd vervolgens gewijzigd om de veiligheid van de proefpersonen te beschermen en de proef werd opnieuw gestart als iDEF (NCT02175225).