Deferoxamina ad alte dosi nell'emorragia intracerebrale (HI-DEF)
Studio di futilità della deferoxamina nell'emorragia intracerebrale
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Diversi studi dimostrano che la disgregazione dell'emoglobina e il conseguente accumulo di ferro nel cervello svolgono un ruolo nella mediazione del danno neuronale secondario dopo l'emorragia intracerebrale (ICH); e che il trattamento con il chelante del ferro, deferoxamina (DFO), fornisce neuroprotezione nei modelli animali di ICH. I ricercatori hanno recentemente concluso uno studio di fase I, sulla sicurezza e sulla ricerca della dose di DFO in pazienti con ICH; ripetute infusioni endovenose giornaliere (IV) di DFO in dosi fino a 62 mg/kg/giorno (fino a una dose massima giornaliera di 6000 mg/giorno) sono state ben tollerate e non hanno aumentato gli eventi avversi gravi o la mortalità. L'attuale studio si basa su questi risultati per valutare la potenziale utilità del DFO come intervento terapeutico nell'ICH.
Questo è uno studio clinico prospettico, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, armato con placebo, di fase II, di futilità per determinare se questa dose massima tollerata di DFO è sufficientemente promettente per migliorare l'esito prima di intraprendere uno studio su larga scala e costoso studio di fase III per valutarne l'efficacia nell'ICH. Gli investigatori randomizzeranno 324 soggetti con ICH equamente (1:1) a DFO a 62 mg/kg/giorno (fino a una dose massima giornaliera di 6000 mg/giorno) o placebo salino, somministrato mediante infusione endovenosa continua per 5 volte consecutive giorni. Il trattamento verrà iniziato entro 24 ore dall'insorgenza dei sintomi dell'ICH. I soggetti saranno stratificati in base al punteggio ICH al basale (0-2 vs. 3-5) e alla finestra del tempo dall'inizio al trattamento (OTT) ICH (≤12h vs. >12-24h), in modo che il rapporto di randomizzazione risultante sia 1 :1 all'interno di ciascun punteggio ICH e strati della finestra OTT.
Gli obiettivi principali sono:
- Valutare se sarebbe inutile spostare DFO in avanti in uno studio di fase III basato sul punto finale di un buon risultato (definito come punteggio della scala Rankin modificata dicotomizzata di 0-2 a 3 mesi). Alla conclusione dello studio, la proporzione di soggetti trattati con DFO con un buon esito sarà confrontata con la proporzione del placebo in un'analisi di futilità. Se la proporzione trattata con DFO è inferiore al 12% in più rispetto alla proporzione con placebo, allora sarebbe inutile spostare DFO in avanti per i futuri test di Fase III.
- Raccogliere più dati sugli eventi avversi correlati al trattamento al fine di accertare che i pazienti con ICH possano tollerare questa dose somministrata per una durata prolungata di 5 giorni di infusione senza sperimentare complicanze neurologiche irragionevoli, aumento della mortalità o altri eventi avversi gravi correlati all'uso di DFO .
Gli obiettivi secondari ed esplorativi includono:
1- Determinazione della distribuzione complessiva dei punteggi sulla mRS a 3 mesi nei soggetti trattati con DFO e per eseguire un'analisi dicotomizzata considerando la proporzione di soggetti trattati con DFO e placebo con mRS 0-3.
Il completamento con successo di questo studio fornirà un segnale cruciale "go/no-go" per DFO in ICH. La futilità scoraggerà un importante studio di fase III, mentre la non futilità offrirà un forte supporto per uno studio di fase III per rilevare l'efficacia clinica. I risultati di questo studio possono fornire informazioni preziose per guidare la progettazione e la stima della dimensione del campione di un potenziale futuro studio di fase III. ICH è una causa frequente di disabilità e morte. Uno studio di successo che dimostri l'efficacia del DFO sarebbe di notevole importanza per la salute pubblica.
Aggiornamento: l'arruolamento nello studio è stato interrotto dal Data and Safety Monitoring Board a causa di uno squilibrio nei soggetti con ARDS segnalata. Al momento della cessazione erano stati arruolati 42 soggetti. Di conseguenza, qualsiasi valutazione formale di questi obiettivi sarebbe sottodimensionata, ma vengono fornite statistiche descrittive. Il protocollo è stato successivamente modificato per proteggere la sicurezza dei soggetti e lo studio è stato riavviato come iDEF (NCT02175225).
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Québec, Canada, G1J 1Z4
- Hôpital de l'Enfant-Jésus - CHU de Québec
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canada, T2N 2T9
- Foothills Medical Center
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Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2B7
- Mackenzie Health Sciences Centre
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Nova Scotia
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Halifax, Nova Scotia, Canada, B3H 3A7
- Halifax Infirmary
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Stati Uniti, 85013
- St. Joseph's Hospital
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California
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Palo Alto, California, Stati Uniti, 94304
- Stanford University Hospital
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San Francisco, California, Stati Uniti, 94110
- San Francisco General Hospital
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Connecticut
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Hartford, Connecticut, Stati Uniti, 06107
- Hartford Hospital
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New Haven, Connecticut, Stati Uniti, 06510
- Yale New Haven Hospital
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Florida
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Jacksonville, Florida, Stati Uniti, 32209
- The University of Florida College of Medicine
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Iowa
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Iowa City, Iowa, Stati Uniti, 52242
- University of Iowa Hospital
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21287
- Johns Hopkins Hospital
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Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21201
- University of Maryland Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02111
- Tufts Medical Center
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Worcester, Massachusetts, Stati Uniti, 01655
- University of Massachusetts Memorial Medical Center
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Michigan
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Detroit, Michigan, Stati Uniti, 48202
- Henry Ford Hospital
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Stati Uniti, 27514
- University of North Carolina Medical Center
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Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27705
- Duke University Hospital
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44195
- The Cleveland Clinic Foundation
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Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43210
- The Ohio State University Medical Center
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Oregon
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Portland, Oregon, Stati Uniti, 97239
- Oregon Health & Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
- University of Pennsylvania Medical Center
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Rhode Island
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Providence, Rhode Island, Stati Uniti, 02903
- Rhode Island Hospital
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Stati Uniti, 29425
- Medical University of South Carolina
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Texas
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- The University of Texas Health Science Center
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, Stati Uniti, 22908
- University of Virginia Health System
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Washington
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Seattle, Washington, Stati Uniti, 98104
- Harborview Medical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età ≥ 18 e ≤ 80 anni
- La diagnosi di ICH è confermata dalla TAC cerebrale
- Punteggio NIHSS ≥ 6 e GCS > 6 alla presentazione
- La prima dose del farmaco in studio può essere somministrata entro 24 ore dall'insorgenza dei sintomi dell'ICH
- Indipendenza funzionale prima dell'ICH, definita come pre-ICH mRS ≤ 1
- Si ottiene il consenso informato firmato e datato.
Criteri di esclusione:
- Precedente terapia chelante o nota ipersensibilità ai prodotti DFO
- Anemia sideropenica grave nota (definita come concentrazione di emoglobina < 7 g/dL o necessità di trasfusioni di sangue)
- Funzionalità renale anormale, definita come creatinina sierica > 2 mg/dL
- Evacuazione chirurgica pianificata dell'ICH prima della somministrazione del farmaco in studio (il posizionamento di un catetere per il drenaggio ventricolare non è una controindicazione all'arruolamento)
- Sospetto ICH secondario correlato a tumore, rottura di aneurisma o malformazione artero-venosa, trasformazione emorragica di un infarto ischemico o trombosi del seno venoso
- Emorragia infratentoriale
- Funzione del tronco encefalico irreversibilmente compromessa (pupille fisse e dilatate bilaterali e postura motoria dell'estensore)
- Incoscienza completa, definita come un punteggio di 3 sull'elemento 1a del NIHSS (risponde solo con effetti motori riflessi o autonomici o totalmente non responsivo e flaccido)
- Disabilità preesistente, definita come pre-ICH mRS ≥ 2
- Coagulopatia - definita come aPTT elevato o INR >1,3 alla presentazione; uso concomitante di inibitori diretti della trombina (come dabigatran), inibitori diretti del fattore Xa (come rivaroxaban) o eparina a basso peso molecolare
- Assunzione di integratori di ferro contenenti ≥ 325 mg di ferro ferroso o proclorperazina
- Pazienti con insufficienza cardiaca che assumono > 500 mg di vitamina C al giorno
- Nota grave perdita dell'udito
- Gravidanza nota, o test di gravidanza positivo, o allattamento al seno
- Pazienti noti o sospettati di non essere in grado di rispettare il protocollo di studio a causa di alcolismo, tossicodipendenza, non conformità, residenza in un altro stato o qualsiasi altra causa
- Screening positivo per cocaina alla presentazione
- Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio per il paziente
- Aspettativa di vita inferiore a 90 giorni a causa di condizioni di comorbidità
- Partecipazione concomitante ad un altro protocollo di ricerca per lo studio di un'altra terapia sperimentale
- Indicazione che un nuovo ordine di non rianimazione (DNR) o di sole misure di comfort (CMO) verrà implementato entro le prime 72 ore dal ricovero.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: Salino Normale
Cloruro di sodio allo 0,9%.
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Questo è un placebo.
La soluzione fisiologica normale verrà somministrata mediante infusione endovenosa continua per 5 giorni consecutivi a partire da 24 ore dall'insorgenza dei sintomi dell'ICH.
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Deferoxamina
Deferoxamina mesilato fornito in flaconcini contenenti 2 g di deferoxamina mesilato sterile, liofilizzato in polvere.
Il farmaco verrà ricostituito per iniezione, sciogliendolo in 20 ml di acqua sterile.
Il farmaco ricostituito sarà ulteriormente diluito in soluzione fisiologica per raggiungere una concentrazione finale di 7,5 mg per ml.
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Deferoxamina mesilato (62 mg/kg/die fino a una dose massima giornaliera di 6000 mg/die) somministrata mediante infusione endovenosa continua per 5 giorni consecutivi a partire da 24 ore dall'insorgenza dei sintomi dell'ICH.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Numero di soggetti con punteggio della scala Rankin modificata (mRS) 0-2
Lasso di tempo: 90 giorni
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La misura dell'esito primario dell'efficacia è il punteggio della scala Rankin modificata (mRS), dicotomizzato per definire un buon esito funzionale come mRS 0-2 a 90 giorni. Il punteggio mRS minimo è 0 (ovvero nessuna disabilità). Il punteggio massimo è 6 (es. morto). |
90 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Numero di soggetti con punteggio mRS 0-3
Lasso di tempo: 90 giorni
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La proporzione di soggetti trattati con DFO e placebo con mRS 0-3 vs. 4-6 a 90 giorni
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90 giorni
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Numero di soggetti con reazione allergica/anafilattica
Lasso di tempo: entro 7 giorni o dimissione
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entro 7 giorni o dimissione
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Numero di pazienti con ipotensione
Lasso di tempo: entro 7 giorni o dimissione
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entro 7 giorni o dimissione
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Numero di pazienti con nuovi cambiamenti visivi o uditivi
Lasso di tempo: entro 7 giorni o dimissione
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entro 7 giorni o dimissione
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Numero di pazienti con eventi avversi gravi
Lasso di tempo: 90 giorni
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90 giorni
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Numero di pazienti deceduti durante il periodo di studio di 90 giorni
Lasso di tempo: 90 giorni
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Mortalità in qualsiasi momento dalla randomizzazione fino al giorno-90
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90 giorni
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Magdy Selim, MD, PhD, Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard Medical School
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Selim M. Deferoxamine mesylate: a new hope for intracerebral hemorrhage: from bench to clinical trials. Stroke. 2009 Mar;40(3 Suppl):S90-1. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.533125. Epub 2008 Dec 8.
- Selim M, Yeatts S, Goldstein JN, Gomes J, Greenberg S, Morgenstern LB, Schlaug G, Torbey M, Waldman B, Xi G, Palesch Y; Deferoxamine Mesylate in Intracerebral Hemorrhage Investigators. Safety and tolerability of deferoxamine mesylate in patients with acute intracerebral hemorrhage. Stroke. 2011 Nov;42(11):3067-74. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.617589. Epub 2011 Aug 25.
- Gu Y, Hua Y, Keep RF, Morgenstern LB, Xi G. Deferoxamine reduces intracerebral hematoma-induced iron accumulation and neuronal death in piglets. Stroke. 2009 Jun;40(6):2241-3. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.539536. Epub 2009 Apr 16.
- Okauchi M, Hua Y, Keep RF, Morgenstern LB, Xi G. Effects of deferoxamine on intracerebral hemorrhage-induced brain injury in aged rats. Stroke. 2009 May;40(5):1858-63. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.535765. Epub 2009 Mar 12.
- Yeatts SD, Palesch YY, Moy CS, Selim M. High dose deferoxamine in intracerebral hemorrhage (HI-DEF) trial: rationale, design, and methods. Neurocrit Care. 2013 Oct;19(2):257-66. doi: 10.1007/s12028-013-9861-y.
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattia cardiovascolare
- Malattie vascolari
- Disturbi cerebrovascolari
- Malattie del cervello
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Emorragie intracraniche
- Emorragia
- Emorragia cerebrale
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti chelanti
- Agenti sequestranti
- Agenti chelanti del ferro
- Siderofori
- Deferoxamina
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2012P-000005
- U01NS074425 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
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