Deferoxamina em alta dose na hemorragia intracerebral (HI-DEF)
Estudo da Futilidade da Deferoxamina na Hemorragia Intracerebral
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Vários estudos mostram que a degradação da hemoglobina e o subsequente acúmulo de ferro no cérebro desempenham um papel na mediação da lesão neuronal secundária após hemorragia intracerebral (ICH); e que o tratamento com o quelante de ferro, deferoxamina (DFO), fornece neuroproteção em modelos animais de HIC. Os investigadores concluíram recentemente um estudo de fase I, de segurança e determinação da dose de DFO em pacientes com HIC; repetidas infusões diárias intravenosas (IV) de DFO em doses de até 62 mg/kg/dia (até uma dose diária máxima de 6.000 mg/dia) foram bem toleradas e não aumentaram eventos adversos graves ou mortalidade. O estudo atual se baseia nesses resultados para avaliar a utilidade potencial da DFO como uma intervenção terapêutica na ICH.
Este é um estudo clínico prospectivo, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, placebo-armado, de fase II, de futilidade para determinar se esta dose máxima tolerada de DFO é promissora o suficiente para melhorar o resultado antes de embarcar em um estudo de larga escala e caro estudo de fase III para avaliar sua eficácia em ICH. Os investigadores randomizarão 324 indivíduos com ICH igualmente (1:1) para DFO a 62 mg/kg/dia (até uma dose diária máxima de 6.000 mg/dia) ou placebo salino, administrado por infusão IV contínua por 5 dias consecutivos dias. O tratamento será iniciado dentro de 24 horas após o início dos sintomas de HIC. Os indivíduos serão estratificados com base na pontuação inicial do ICH (0-2 vs. 3-5) e na janela de tempo de início ao tratamento (OTT) do ICH (≤12h vs. >12-24h), de modo que a razão de randomização resultante seja 1 :1 dentro de cada pontuação ICH e estratos de janela OTT.
Os principais objetivos são:
- Avaliar se seria inútil mover o DFO para um estudo de Fase III com base no ponto final de bom resultado (definido como pontuação na Escala de Rankin modificada dicotomizada de 0-2 em 3 meses). Na conclusão do estudo, a proporção de indivíduos tratados com DFO com um bom resultado será comparada à proporção de placebo em uma análise de futilidade. Se a proporção tratada com DFO for menos de 12% maior que a proporção com placebo, seria inútil mover o DFO para o futuro teste de Fase III.
- Para coletar mais dados sobre eventos adversos relacionados ao tratamento, a fim de verificar se os pacientes com HIC podem tolerar esta dose administrada durante uma infusão prolongada de 5 dias sem apresentar complicações neurológicas irracionais, aumento da mortalidade ou outros eventos adversos graves relacionados ao uso de DFO .
Os objetivos secundários e exploratórios incluem:
1- Determinar a distribuição geral de pontuações em mRS em 3 meses em indivíduos tratados com DFO e realizar uma análise dicotomizada considerando a proporção de indivíduos tratados com DFO e placebo com mRS 0-3.
A conclusão bem-sucedida deste estudo fornecerá um sinal crucial de "ir/não-ir" para o DFO no ICH. A futilidade desencorajará um grande estudo de fase III, enquanto a não-futilidade oferecerá forte suporte para um estudo de fase III para detectar a eficácia clínica. Os resultados deste estudo podem fornecer informações valiosas para orientar o desenho e a estimativa do tamanho da amostra de um potencial estudo futuro de Fase III. O HIC é uma causa frequente de incapacidade e morte. Um estudo bem-sucedido demonstrando a eficácia do DFO seria de considerável importância para a saúde pública.
Atualização: A inscrição no estudo foi encerrada pelo Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança devido a um desequilíbrio em indivíduos com ARDS relatados. No momento do término, 42 indivíduos haviam sido inscritos. Como resultado, qualquer avaliação formal desses objetivos seria insuficiente, mas são fornecidas estatísticas descritivas. O protocolo foi subsequentemente modificado para proteger a segurança do sujeito e o ensaio foi reiniciado como iDEF (NCT02175225).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Québec, Canadá, G1J 1Z4
- Hôpital de l'Enfant-Jésus - CHU de Québec
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canadá, T2N 2T9
- Foothills Medical Center
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Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 2B7
- Mackenzie Health Sciences Centre
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Nova Scotia
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Halifax, Nova Scotia, Canadá, B3H 3A7
- Halifax Infirmary
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85013
- St. Joseph's Hospital
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California
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Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304
- Stanford University Hospital
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94110
- San Francisco General Hospital
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Connecticut
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Hartford, Connecticut, Estados Unidos, 06107
- Hartford Hospital
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06510
- Yale New Haven Hospital
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32209
- The University of Florida College of Medicine
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Iowa
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Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
- University of Iowa Hospital
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
- Johns Hopkins Hospital
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- University of Maryland Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02111
- Tufts Medical Center
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Worcester, Massachusetts, Estados Unidos, 01655
- University of Massachusetts Memorial Medical Center
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202
- Henry Ford Hospital
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27514
- University of North Carolina Medical Center
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Duke University Hospital
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- The Cleveland Clinic Foundation
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- The Ohio State University Medical Center
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health & Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- University of Pennsylvania Medical Center
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Rhode Island
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Providence, Rhode Island, Estados Unidos, 02903
- Rhode Island Hospital
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical University of South Carolina
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- The University of Texas Health Science Center
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
- University of Virginia Health System
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98104
- Harborview Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 18 e ≤ 80 anos
- O diagnóstico de HIC é confirmado por tomografia computadorizada cerebral
- Pontuação NIHSS ≥ 6 e GCS > 6 na apresentação
- A primeira dose do medicamento do estudo pode ser administrada dentro de 24 horas após o início dos sintomas de HIC
- Independência funcional antes da HIC, definida como pré-ICH mRS ≤ 1
- Consentimento informado assinado e datado é obtido.
Critério de exclusão:
- Terapia de quelação anterior ou hipersensibilidade conhecida a produtos DFO
- Anemia grave por deficiência de ferro conhecida (definida como concentração de hemoglobina < 7g/dL ou necessidade de transfusões de sangue)
- Função renal anormal, definida como creatinina sérica > 2 mg/dL
- Evacuação cirúrgica planejada de ICH antes da administração do medicamento do estudo (a colocação de um cateter para drenagem ventricular não é uma contraindicação para inscrição)
- Suspeita de HIC secundária relacionada a tumor, aneurisma rompido ou malformação arteriovenosa, transformação hemorrágica de um infarto isquêmico ou trombose do seio venoso
- hemorragia infratentorial
- Função do tronco cerebral prejudicada irreversivelmente (pupilas bilaterais fixas e dilatadas e postura motora extensora)
- Inconsciência completa, definida como uma pontuação de 3 no item 1a do NIHSS (Responde apenas com reflexo motor ou efeitos autonômicos ou totalmente sem resposta e flácida)
- Incapacidade pré-existente, definida como pré-ICH mRS ≥ 2
- Coagulopatia - definida como aPTT elevado ou INR >1,3 na apresentação; uso concomitante de inibidores diretos da trombina (como dabigatrana), inibidores diretos do fator Xa (como rivaroxabana) ou heparina de baixo peso molecular
- Tomar suplementos de ferro contendo ≥ 325 mg de ferro ferroso ou proclorperazina
- Pacientes com insuficiência cardíaca tomando > 500 mg de vitamina C diariamente
- Perda auditiva severa conhecida
- Gravidez conhecida, ou teste de gravidez positivo, ou amamentação
- Pacientes conhecidos ou suspeitos de não serem capazes de cumprir o protocolo do estudo devido a alcoolismo, dependência de drogas, descumprimento, morando em outro estado ou qualquer outra causa
- Triagem de drogas positiva para cocaína na apresentação
- Qualquer condição que, no julgamento do investigador, possa aumentar o risco para o paciente
- Expectativa de vida inferior a 90 dias devido a comorbidades
- Participação concomitante em outro protocolo de pesquisa para investigação de outra terapia experimental
- Indicação de que uma nova ordem de Não Ressuscitar (DNR) ou Somente Medidas de Conforto (CMO) será implementada nas primeiras 72 horas de internação.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Solução salina normal
0,9% cloreto de sódio
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Este é um placebo.
Solução salina normal será administrada por infusão IV contínua por 5 dias consecutivos, começando dentro de 24 horas após o início dos sintomas de ICH.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Deferoxamina
Mesilato de deferoxamina fornecido em frascos contendo 2 g de mesilato de deferoxamina em pó, liofilizado e estéril.
O medicamento será reconstituído para injeção, dissolvendo-se em 20 ml de água estéril.
O medicamento reconstituído será posteriormente diluído em solução salina normal para atingir uma concentração final de 7,5 mg por ml.
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Mesilato de deferoxamina (62 mg/kg/dia até uma dose diária máxima de 6.000 mg/dia) administrado por infusão IV contínua por 5 dias consecutivos, começando dentro de 24 horas após o início dos sintomas de HIC.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de indivíduos com pontuação de escala de Rankin modificada (mRS) 0-2
Prazo: 90 dias
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A medida de resultado primário de eficácia é a pontuação da Escala de Rankin modificada (mRS), dicotomizada para definir um bom resultado funcional como mRS 0-2 em 90 dias. A pontuação mRS mínima é 0 (ou seja, sem deficiência). A pontuação máxima é 6 (i.e. morto). |
90 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de indivíduos com pontuação mRS 0-3
Prazo: 90 dias
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A proporção de indivíduos tratados com DFO e placebo com mRS 0-3 vs. 4-6 em 90 dias
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90 dias
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de indivíduos com reação alérgica/anafilática
Prazo: dentro de 7 dias ou alta
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dentro de 7 dias ou alta
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Número de pacientes com hipotensão
Prazo: dentro de 7 dias ou alta
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dentro de 7 dias ou alta
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Número de pacientes com novas alterações visuais ou auditivas
Prazo: dentro de 7 dias ou alta
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dentro de 7 dias ou alta
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Número de pacientes com eventos adversos graves
Prazo: 90 dias
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90 dias
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Número de pacientes que morreram durante o período de estudo de 90 dias
Prazo: 90 dias
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Mortalidade a qualquer momento desde a randomização até o dia 90
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90 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Magdy Selim, MD, PhD, Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard Medical School
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Selim M. Deferoxamine mesylate: a new hope for intracerebral hemorrhage: from bench to clinical trials. Stroke. 2009 Mar;40(3 Suppl):S90-1. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.533125. Epub 2008 Dec 8.
- Selim M, Yeatts S, Goldstein JN, Gomes J, Greenberg S, Morgenstern LB, Schlaug G, Torbey M, Waldman B, Xi G, Palesch Y; Deferoxamine Mesylate in Intracerebral Hemorrhage Investigators. Safety and tolerability of deferoxamine mesylate in patients with acute intracerebral hemorrhage. Stroke. 2011 Nov;42(11):3067-74. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.617589. Epub 2011 Aug 25.
- Gu Y, Hua Y, Keep RF, Morgenstern LB, Xi G. Deferoxamine reduces intracerebral hematoma-induced iron accumulation and neuronal death in piglets. Stroke. 2009 Jun;40(6):2241-3. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.539536. Epub 2009 Apr 16.
- Okauchi M, Hua Y, Keep RF, Morgenstern LB, Xi G. Effects of deferoxamine on intracerebral hemorrhage-induced brain injury in aged rats. Stroke. 2009 May;40(5):1858-63. doi: 10.1161/STROKEAHA.108.535765. Epub 2009 Mar 12.
- Yeatts SD, Palesch YY, Moy CS, Selim M. High dose deferoxamine in intracerebral hemorrhage (HI-DEF) trial: rationale, design, and methods. Neurocrit Care. 2013 Oct;19(2):257-66. doi: 10.1007/s12028-013-9861-y.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Distúrbios Cerebrovasculares
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Hemorragias Intracranianas
- Hemorragia
- Hemorragia cerebral
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Quelantes
- Agentes sequestradores
- Agentes Quelantes de Ferro
- Sideróforos
- Deferoxamina
Outros números de identificação do estudo
- 2012P-000005
- U01NS074425 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
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