Sandostatin LAR och Axitinib vs Pbo i Pnts med avancerade väldifferentierade icke-pankreatiska neuroendokrina karcinom

Inklusionskriterier:

1. G1-G2 neuroendokrin tumör (WHO 2010) av histologiskt bekräftad icke-pankreatiskt ursprung, fungerande och icke-fungerande
2. Metastaserande eller lokalt avancerad sjukdom som inte är mottaglig för behandling med kurativ avsikt
3. Klinisk och/eller radiologisk sjukdomsprogression dokumenterad under de 12 månaderna före studiestart.
4. Patienterna bör ha minst en mätbar lesion enligt definitionen av RECIST 1.1-kriterier. Patienter bör inte ha genomgått lokala eller regionala ablativa procedurer (embolisering, kryoablation, radiofrekvensablation eller andra) under de 6 månaderna innan de påbörjade studien, såvida det inte finns andra platser för mätbar sjukdom eller tydlig radiologisk progression efter att dessa procedurer utförts (i I dessa fall ska lokala och regionala ablationsförfaranden tillåtas om de har utförts minst 1 månad före inskrivningen i studien).
5. Ki-67 < 20 %
6. Tidigare behandling med somatostatinanaloger är tillåten
7. Tidigare behandling med interferon är tillåten
8. Tidigare behandling är tillåten med upp till 2 antineoplastiska systemiska behandlingslinjer som skiljer sig från SAs eller IFN (systemisk behandling förstås som konventionell cytotoxisk kemoterapi eller nya läkemedel för terapeutiska mål som mTOR eller annat, så länge den inte är riktad mot VEGF/VEGFR). Behandling med SA eller IFN räknas inte som tidigare antineoplastisk behandling.
9. Tidigare behandling med riktad terapi mot VEGF eller VEGFR är inte tillåten.

10. Tillräcklig organfunktion enligt följande kriterier:

    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1500 celler/mm3,
    • Trombocytantal ≥ 75 000 celler/mm3,
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL,
    • ASAT y ALAT ≤ 2,5 x övre normalgränsen (ULN), förutom om levermetastaser finns, i vilket fall ASAT och ALAT 5,0 ≤ x ULN är tillåtna,
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN,
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min,
    • Proteinuri < 2+ genom reaktiv remsa. Om den reaktiva remsan är ≥ 2+, bör ett 24-timmars urinprov tas och patienten kan vara berättigad om urinproteinutsöndringen är < 2 g var 24:e timme.
11. Män eller kvinnor i åldern ≥ 18 år.
12. ECOG-prestandastatus 0-2
13. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
14. Minst 4 veckor bör gå från slutet av den tidigare systemiska behandlingen med upplösning av alla behandlingsrelaterade toxiciteter till grad ≤ 1 enligt NCI CTCAE Version 4.0 eller till baslinjen, förutom alopeci eller korrekt behandlad hypotyreos.
15. Inga tidigare tecken på okontrollerad hypertoni bör finnas, vilket dokumenterats genom 2 baslinjeblodtrycksavläsningar med minst 1 timmes mellanrum. Baslinjeavläsningar av systoliskt blodtryck bör vara ≤ 150 mm Hg och baslinjeavläsningar av diastoliskt tryck bör vara ≤ 90 mm Hg. Patienter vars hypertoni håller på att kontrolleras med antihypertensiv terapi är berättigade.
16. Kvinnor (eller deras partner) bör steriliseras kirurgiskt eller postmenopausala, eller måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under och i minst 6 månader efter att de fått studiebehandling. Alla kvinnor i fertil ålder bör ha ett negativt graviditetstest (serum/urin) inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas. Män (eller deras partner) bör steriliseras kirurgiskt eller måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under och i minst 6 månader efter att de fått studiebehandling. Definitionen av en effektiv preventivmetod måste följa lokala bestämmelser och kommer att baseras på kriteriet från huvudutredaren eller en utsedd medarbetare. Ammande kvinnor får inte delta i denna studie.
17. Undertecknat och daterat informerat samtycke som anger att patienten har informerats om alla relevanta aspekter av prövningen innan rekryteringen.
18. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner (inklusive vilja att ta axitinib eller placebo enligt randomisering), laboratorietester och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

1. Ämnen måste utvärderas med hänsyn till följande uteslutningskriterier:

1. Följande typer av endokrina tumörer kommer inte att inkluderas: paragangliom, adrenal endokrina tumörer, sköldkörtel, bisköldkörtel eller hypofys.
2. Större operation inom de senaste 4 veckorna, eller strålbehandling inom 2 veckor före behandlingsstart. Tidigare palliativ strålbehandling för metastaserande lesioner är tillåten om det finns minst en mätbar lesion som inte har bestrålats (d.v.s. om det finns andra icke-bestrålade målskador).

3. Gastrointestinala abnormiteter, inklusive:

   • Oförmåga att svälja oral medicin;
   • Behov av intravenös matning;
   • Tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen, inklusive total gastrisk resektion;
   • Behandling för aktivt magsår under de senaste 6 månaderna;
   • Okontrollerad aktiv gastrointestinal blödning som inte är relaterad till cancer, vilket framgår av hematemes, hematochezi eller kliniskt signifikant melena under de senaste 3 månaderna utan bevis för upplösning dokumenterad genom endoskopi eller koloskopi;
   • Malabsorptionssyndrom;
4. Aktuellt eller förväntat behov av behandling med läkemedel som är potenta hämmare av CYP3A4 (grapefruktjuice, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, erytromycin, telitromycin, klaritromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nelfinavir, lopviranavirlopinavir, delavrenaz, foamprenaz, foamprenaz, foamprenaz, foamprenaz, ) såvida de inte kan ersättas med en annan medicin med minimal potential för CYP3A4/5-hämning. Användning av orala lågdossteroider (< 5 mg/dag prednison eller motsvarande) är tillåten. Samtidig administrering av steroider kan öka plasmakoncentrationerna av axitinib.
5. Nuvarande användning eller förväntat behov av behandling med läkemedel som är kända potenta CYP3A4/5-inducerare (karbamazepin, dexametason, felbamat, fenobarbital, fenytoin, amobarbital, nevirapin, primidon, rifabutin, rifampicin och johannesört) om de inte kan ersättas med johannesört. ett annat läkemedel med minimal potential för CYP3A4-induktion. Samtidig administrering av CYP3A4/5-inducerare kan minska plasmakoncentrationerna av axitinib.
6. Behov av antikoagulantiabehandling med orala vitamin K-antagonister. Låga doser av antikoagulantia för att bibehålla öppenheten hos en central venåtkomstanordning eller för att förhindra djup ventrombos är tillåtna. Användning med terapeutiska doser av lågmolekylärt heparin är tillåtet.
7. Kliniskt relevant historia av blödning under de senaste 6 månaderna, inklusive svår hemoptys eller hematuri, såvida det inte har berott på en behandlad orsak (t.
8. Aktiv epilepsi eller tecken på hjärnmetastaser, ryggmärgskompression eller karcinomatös meningit.
9. Allvarlig okontrollerad sjukdom eller aktiva infektioner som kan störa patientens förmåga att få studiebehandlingen.
10. Någon av följande händelser under de 12 månaderna före administrering av studieläkemedlet: hjärtinfarkt, okontrollerad angina, implantation av en koronar eller perifer bypass, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, stroke eller övergående ischemisk attack. Djup ventrombos eller lungemboli under de senaste 6 månaderna.
11. Pågående grad ≥ 2 hjärtarytmier enligt NCI CTCAE: förmaksflimmer av valfri grad eller QTc-intervall > 450 ms för män eller > 470 ms för kvinnor.
12. Patienter med humant immunbristvirus (HIV)-infektion eller förvärvat immunbristsyndrom-relaterad sjukdom.
13. Tidigare cancerhistoria förutom de som behandlats med kurativ avsikt för icke-melanom hudcancer in situ, bröst- eller livmoderhalscancer in situ, eller de som behandlats för någon cancer med kurativ avsikt och inga tecken på sjukdom under de senaste 5 åren före inskrivningen i studie.
14. Demens eller avsevärt förändrad mental status som kan förhindra kompression, eller inlämnande av informerat samtycke och efterlevnad av kraven i detta protokoll.
15. Alla allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med deltagande i studien eller administrering av studieläkemedel, eller som kan störa tolkningen av resultat och som kan störa patientens förmåga att delta i denna studie enligt utredarens uppfattning.
16. Patientens deltagande eller avsikt att delta (under 4 veckor innan läkemedelsadministration påbörjas) i en studie där patienten kommer att få ett prövningsläkemedel.
17. Försökspersoner som är institutionaliserade genom statliga eller rättsliga beslut, eller försökspersoner som är beroende av sponsorn, utredaren eller prövningsplatsen kommer att uteslutas från deltagande.