Sandostatin LAR und Axitinib vs. Pbo bei Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten nicht-pankreatischen neuroendokrinen Karzinomen

Einschlusskriterien:

1. Neuroendokriner G1-G2-Tumor (WHO 2010) mit histologisch bestätigtem nicht-pankreatischen Ursprung, funktionsfähig und nicht funktionsfähig
2. Metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, die einer Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist
3. Klinischer und/oder radiologischer Krankheitsverlauf dokumentiert in den 12 Monaten vor Studienbeginn.
4. Patienten sollten mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien aufweisen. Patienten sollten sich in den 6 Monaten vor Beginn der Studie keinen lokalen oder regionalen ablativen Eingriffen (Embolisation, Kryoablation, Hochfrequenzablation oder andere) unterzogen haben, es sei denn, es gibt andere Orte mit messbarer Erkrankung oder eine klare radiologische Progression nach der Durchführung dieser Eingriffe (in In diesen Fällen sind lokale und regionale Ablationsverfahren zulässig, wenn sie mindestens 1 Monat vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt wurden.
5. Ki-67 < 20 %
6. Eine vorherige Behandlung mit Somatostatin-Analoga ist zulässig
7. Eine vorherige Behandlung mit Interferon ist zulässig
8. Eine vorherige Behandlung ist mit bis zu 2 antineoplastischen systemischen Behandlungslinien, die sich von SAs oder IFN unterscheiden, zulässig (unter systemischer Behandlung versteht man konventionelle zytotoxische Chemotherapie oder neue Medikamente für therapeutische Ziele wie mTOR oder andere, sofern sie nicht gegen VEGF/VEGFR gerichtet ist). Die Behandlung mit SAs oder IFN zählt nicht als vorherige antineoplastische Behandlungslinie.
9. Eine vorherige Behandlung mit einer gezielten Therapie gegen VEGF oder VEGFR ist nicht zulässig.

10. Angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/mm3,
    • Thrombozytenzahl ≥ 75.000 Zellen/mm3,
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl,
    • AST y ALT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer wenn Lebermetastasen vorliegen; in diesem Fall ist AST und ALT 5,0 ≤ x ULN zulässig,
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN,
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min,
    • Proteinurie < 2+ durch reaktiven Streifen. Wenn der reaktive Streifen ≥ 2+ ist, sollte eine 24-Stunden-Urinprobe entnommen werden und der Patient kann geeignet sein, wenn die Proteinausscheidung im Urin < 2 g alle 24 Stunden beträgt.
11. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
12. ECOG-Leistungsstatus 0-2
13. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
14. Vom Ende der vorherigen systemischen Behandlung sollten mindestens 4 Wochen vergehen, bis alle behandlungsbedingten Toxizitäten auf Grad ≤ 1 gemäß NCI CTCAE Version 4.0 oder auf den Ausgangswert abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie oder ordnungsgemäß behandelter Hypothyreose.
15. Es sollten keine vorherigen Hinweise auf eine unkontrollierte Hypertonie vorliegen, was durch zwei im Abstand von mindestens einer Stunde gemessene Ausgangsblutdruckwerte dokumentiert wird. Die Ausgangswerte des systolischen Blutdrucks sollten ≤ 150 mm Hg und die Ausgangswerte des diastolischen Drucks ≤ 90 mm Hg betragen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, deren Bluthochdruck durch eine blutdrucksenkende Therapie kontrolliert wird.
16. Frauen (oder ihre Partner) sollten chirurgisch sterilisiert oder postmenopausal sein oder müssen einer wirksamen Verhütungsmethode während und für mindestens 6 Monate nach der Studienbehandlung zustimmen. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest (Serum/Urin) vorliegen. Männer (oder ihre Partner) sollten chirurgisch sterilisiert werden oder müssen einer wirksamen Verhütungsmethode während und für mindestens 6 Monate nach der Studienbehandlung zustimmen. Die Definition einer wirksamen Verhütungsmethode muss den örtlichen Vorschriften entsprechen und basiert auf den Kriterien des Hauptermittlers oder eines benannten Mitarbeiters. Stillende Frauen dürfen an dieser Studie nicht teilnehmen.
17. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient vor der Rekrutierung über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
18. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne (einschließlich der Bereitschaft zur Einnahme von Axitinib oder Placebo je nach Randomisierung), Labortests und andere Studienabläufe einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen hinsichtlich der folgenden Ausschlusskriterien bewertet werden:

1. Die folgenden Arten von endokrinen Tumoren werden nicht berücksichtigt: Paragangliom, endokriner Nebennierentumor, Schilddrüse, Nebenschilddrüse oder Hypophyse.
2. Größere Operation innerhalb der letzten 4 Wochen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn. Eine vorherige palliative Strahlentherapie bei metastasierten Läsionen ist zulässig, wenn mindestens eine messbare Läsion vorhanden ist, die nicht bestrahlt wurde (d. h. wenn es andere nicht bestrahlte Zielläsionen gibt).

3. Magen-Darm-Anomalien, einschließlich:

   • Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken;
   • Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung;
   • Frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich vollständiger Magenresektion;
   • Behandlung eines aktiven Magengeschwürs in den letzten 6 Monaten;
   • Unkontrollierte aktive gastrointestinale Blutungen, die nicht mit Krebs in Zusammenhang stehen, wie durch Hämatemesis, Hämatochezie oder klinisch signifikante Meläna in den letzten 3 Monaten nachgewiesen, ohne dass durch Endoskopie oder Koloskopie Hinweise auf eine Auflösung vorliegen;
   • Malabsorptionssyndrome;
4. Aktueller oder erwarteter Bedarf an einer Behandlung mit Arzneimitteln, die starke CYP3A4-Inhibitoren sind (Grapefruitsaft, Verapamil, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Erythromycin, Telithromycin, Clarithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Lopinavir, Atazanavir, Amprenavir, Fosamprenavir und Delavirdin). ), es sei denn, sie können durch ein anderes Medikament mit minimalem Potenzial für eine CYP3A4/5-Hemmung ersetzt werden. Die Verwendung niedrig dosierter oraler Steroide (< 5 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) ist zulässig. Die gleichzeitige Anwendung von Steroiden kann die Plasmakonzentration von Axitinib erhöhen.
5. Derzeitiger Gebrauch oder erwarteter Behandlungsbedarf mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Induktoren sind (Carbamazepin, Dexamethason, Felbamat, Phenobarbital, Phenytoin, Amobarbital, Nevirapin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut), es sei denn, sie können durch ersetzt werden ein weiteres Medikament mit minimalem Potenzial zur CYP3A4-Induktion. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4/5-Induktoren kann die Plasmakonzentrationen von Axitinib verringern.
6. Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten. Geringe Dosen von Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit eines zentralen Venenzugangs oder zur Vorbeugung einer tiefen Venenthrombose sind zulässig. Die Verwendung von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht in therapeutischen Dosen ist zulässig.
7. Klinisch relevante Vorgeschichte von Blutungen in den letzten 6 Monaten, einschließlich schwerer Hämoptyse oder Hämaturie, es sei denn, diese waren auf eine behandelte Ursache zurückzuführen (z. B. ein vollständig resezierter blutender Darmtumor).
8. Aktive Epilepsie oder Anzeichen von Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder karzinomatöser Meningitis.
9. Schwerwiegende unkontrollierte Erkrankungen oder aktive Infektionen, die die Fähigkeit des Patienten, die Studienbehandlung zu erhalten, beeinträchtigen können.
10. Jedes der folgenden Ereignisse in den 12 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, Implantation eines koronaren oder peripheren Bypasses, symptomatische Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Anfall. Tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie in den letzten 6 Monaten.
11. Anhaltende Herzrhythmusstörungen Grad ≥ 2 gemäß NCI CTCAE: Vorhofflimmern jeglichen Grades oder QTc-Intervall > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen.
12. Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom.
13. Krebs in der Vorgeschichte, mit Ausnahme derjenigen, die mit kurativer Absicht gegen nicht-melanozytären Hautkrebs in situ, Brust- oder Gebärmutterhalskrebs in situ behandelt wurden, oder solche, die mit kurativer Absicht gegen Krebs behandelt wurden und in den letzten 5 Jahren vor der Einschreibung keine Anzeichen einer Erkrankung hatten lernen.
14. Demenz oder erheblich veränderter Geisteszustand, der eine Kompression oder die Vorlage einer Einverständniserklärung und die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls verhindern könnte.
15. Jeder schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Zustand oder jede Laboranomalie, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen und die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnte Nehmen Sie nach Meinung des Prüfarztes an dieser Studie teil.
16. Die Teilnahme oder Absicht des Patienten (in den 4 Wochen vor Beginn der Arzneimittelverabreichung) an einer Studie, in deren Rahmen der Patient ein Prüfpräparat erhält.
17. Probanden, die durch behördliche oder richterliche Entscheidung institutionalisiert werden, oder Probanden, die vom Sponsor, dem Prüfer oder dem Prüfzentrum abhängig sind, werden von der Teilnahme ausgeschlossen.