Sandostatin LAR i Axitinib vs Pbo w Pnts z zaawansowanymi dobrze zróżnicowanymi nietrzustkowymi rakami neuroendokrynnymi

Kryteria przyjęcia:

1. Guz neuroendokrynny G1-G2 (WHO 2010) o potwierdzonym histologicznie pochodzeniu nietrzustkowym, czynny i nieczynny
2. Choroba z przerzutami lub miejscowo zaawansowana, nie nadająca się do leczenia z zamiarem wyleczenia
3. Kliniczna i/lub radiologiczna progresja choroby udokumentowana w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
4. Pacjenci powinni mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę, zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Pacjenci nie powinni przechodzić lokalnych lub regionalnych procedur ablacyjnych (embolizacja, krioablacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub inne) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, chyba że po wykonaniu tych procedur występują inne lokalizacje mierzalnej choroby lub wyraźna progresja radiologiczna (w w takich przypadkach lokalne i regionalne procedury ablacji są dozwolone, jeżeli zostały wykonane co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem do badania).
5. Ki-67 < 20%
6. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie analogami somatostatyny
7. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie interferonem
8. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie maksymalnie 2 liniami leczenia przeciwnowotworowego systemowego innymi niż SA lub IFN (leczenie systemowe rozumiane jest jako konwencjonalna chemioterapia cytotoksyczna lub nowe leki o celach terapeutycznych jak mTOR lub inne, o ile nie są skierowane przeciwko VEGF/VEGFR). Leczenie SA lub IFN nie liczy się jako wcześniejsze linie leczenia przeciwnowotworowego.
9. Wcześniejsze leczenie terapią celowaną przeciwko VEGF lub VEGFR jest niedozwolone.

10. Odpowiednia czynność narządów określona przez następujące kryteria:

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/mm3,
    • Liczba płytek krwi ≥ 75 000 komórek/mm3,
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl,
    • AspAT i ALT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem przerzutów do wątroby, w którym to przypadku AspAT i ALT 5,0 ≤ x GGN,
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN,
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min,
    • Białkomocz < 2+ w teście reaktywnym. Jeśli wynik testu paskowego wynosi ≥ 2+, należy pobrać 24-godzinną próbkę moczu, a pacjent może się kwalifikować, jeśli wydalanie białka z moczem wynosi < 2 g co 24 godziny.
11. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat.
12. Stan wydajności ECOG 0-2
13. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
14. Od zakończenia poprzedniego leczenia systemowego powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie i ustąpienie wszystkich objawów toksyczności związanych z leczeniem do stopnia ≤ 1 według NCI CTCAE wersja 4.0 lub do stanu wyjściowego, z wyjątkiem łysienia lub prawidłowo leczonej niedoczynności tarczycy.
15. Nie powinno być żadnych wcześniejszych dowodów na niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, co jest udokumentowane przez 2 odczyty ciśnienia wyjściowego wykonane w odstępie co najmniej 1 godziny. Wyjściowe odczyty skurczowego ciśnienia krwi powinny wynosić ≤ 150 mm Hg, a wyjściowe odczyty ciśnienia rozkurczowego powinny wynosić ≤ 90 mm Hg. Kwalifikują się pacjenci, u których nadciśnienie jest kontrolowane za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej.
16. Kobiety (lub ich partnerzy) powinny zostać wysterylizowane chirurgicznie lub po menopauzie lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej 6 miesięcy po otrzymaniu badanego leku. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowica/mocz) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Mężczyźni (lub ich partnerzy) powinni zostać poddani sterylizacji chirurgicznej lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej 6 miesięcy po otrzymaniu badanego leku. Definicja skutecznej metody antykoncepcji musi być zgodna z lokalnymi przepisami i będzie oparta na kryterium głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika. Kobiety karmiące piersią nie mogą brać udziału w tym badaniu.
17. Podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody stwierdzający, że pacjent został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania przed rekrutacją.
18. Gotowość i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia (w tym gotowości do przyjmowania aksytynibu lub placebo zgodnie z randomizacją), testów laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Osoby badane muszą zostać ocenione pod kątem następujących kryteriów wykluczenia:

1. Następujące typy guzów endokrynologicznych nie zostaną uwzględnione: przyzwojak, guz endokrynny nadnerczy, tarczyca, przytarczyca lub przysadka mózgowa.
2. Poważna operacja w ciągu ostatnich 4 tygodni lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Wcześniejsza paliatywna radioterapia zmian przerzutowych jest dozwolona, ​​jeśli istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana, która nie została napromieniowana (tj. jeśli istnieją inne docelowe zmiany nienapromieniowane).

3. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym:

   • Niezdolność do połykania leków doustnych;
   • Potrzeba karmienia dożylnego;
   • wcześniejsze zabiegi chirurgiczne, które wpływają na wchłanianie, w tym całkowita resekcja żołądka;
   • Leczenie czynnej choroby wrzodowej żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
   • niekontrolowane czynne krwawienie z przewodu pokarmowego niezwiązane z rakiem, potwierdzone krwawymi wymiotami, krwianymi stolcami lub klinicznie istotnymi smolymi smolistami w ciągu ostatnich 3 miesięcy bez dowodów na ustąpienie udokumentowanych endoskopią lub kolonoskopią;
   • zespoły złego wchłaniania;
4. Obecna lub przewidywana potrzeba leczenia lekami, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 (sok grejpfrutowy, werapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, erytromycyna, telitromycyna, klarytromycyna, indynawir, sakwinawir, rytonawir, nelfinawir, lopinawir, atazanawir, amprenawir, fosamprenawir i delawirdyna ), chyba że można je zastąpić innym lekiem o minimalnym potencjale hamowania CYP3A4/5. Dozwolone jest stosowanie małych dawek doustnych steroidów (< 5 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki). Jednoczesne podawanie steroidów może zwiększać stężenie aksytynibu w osoczu.
5. Obecne stosowanie lub przewidywana potrzeba leczenia lekami, które są znanymi silnymi induktorami CYP3A4/5 (karbamazepina, deksametazon, felbamat, fenobarbital, fenytoina, amobarbital, newirapina, prymidon, ryfabutyna, ryfampicyna i ziele dziurawca), chyba że można je zastąpić inny lek o minimalnym potencjale indukcji CYP3A4. Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A4/5 może zmniejszać stężenie aksytynibu w osoczu.
6. Konieczność leczenia przeciwkrzepliwego doustnymi antagonistami witaminy K. Dozwolone jest stosowanie małych dawek leków przeciwkrzepliwych w celu utrzymania drożności wkłucia centralnego lub zapobiegania zakrzepicy żył głębokich. Dozwolone jest stosowanie z terapeutycznymi dawkami heparyny drobnocząsteczkowej.
7. Klinicznie istotne krwawienie w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym ciężkie krwioplucie lub krwiomocz, chyba że było to spowodowane leczoną przyczyną (np. całkowicie usunięty krwawiący guz jelita).
8. Aktywna padaczka lub objawy przerzutów do mózgu, ucisk rdzenia kręgowego lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
9. Poważna niekontrolowana choroba lub aktywne infekcje, które mogą zakłócać zdolność pacjenta do przyjmowania badanego leku.
10. Dowolne z następujących zdarzeń w ciągu 12 miesięcy przed podaniem badanego leku: zawał mięśnia sercowego, niekontrolowana dławica piersiowa, wszczepienie bajpasu wieńcowego lub obwodowego, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar lub przejściowy atak niedokrwienny. Zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
11. Trwające zaburzenia rytmu serca ≥ 2 stopnia według NCI CTCAE: migotanie przedsionków dowolnego stopnia lub odstęp QTc > 450 ms u mężczyzn lub > 470 ms u kobiet.
12. Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub chorobą związaną z zespołem nabytego niedoboru odporności.
13. Wcześniejsza historia raka, z wyjątkiem osób leczonych z zamiarem wyleczenia z powodu nieczerniakowego raka skóry in situ, raka piersi lub szyjki macicy in situ lub pacjentów leczonych z powodu jakiegokolwiek raka z zamiarem wyleczenia i bez objawów choroby w ciągu ostatnich 5 lat przed włączeniem do programu badanie.
14. Demencja lub znacząco zmieniony stan psychiczny, który może uniemożliwić ucisk lub wyrażenie świadomej zgody i spełnienie wymagań niniejszego protokołu.
15. Jakikolwiek ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub z podawaniem badanego leku, lub które mogą zakłócać interpretację wyników i które mogą zakłócać zdolność pacjenta do wziąć udział w tym badaniu w opinii badacza.
16. Udział lub zamiar udziału pacjenta (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania leku) w badaniu, w którym pacjent otrzyma badany produkt leczniczy.
17. Uczestnicy, którzy zostali umieszczeni w instytucjach na mocy decyzji rządowej lub sądowej, lub pacjenci, którzy są zależni od sponsora, badacza lub ośrodka badawczego, zostaną wykluczeni z udziału.