Sandostatine LAR et Axitinib vs Pbo chez les patients atteints de carcinomes neuroendocriniens non pancréatiques avancés bien différenciés

Critère d'intégration:

1. Tumeur neuroendocrine G1-G2 (WHO 2010) d'origine non pancréatique confirmée histologiquement, fonctionnelle et non fonctionnelle
2. Maladie métastatique ou localement avancée ne se prêtant pas à un traitement à visée curative
3. Progression clinique et/ou radiologique de la maladie documentée au cours des 12 mois précédant l'entrée à l'étude.
4. Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1. Les patients ne doivent pas avoir subi de procédures ablatives locales ou régionales (embolisation, cryoablation, ablation par radiofréquence ou autres) dans les 6 mois précédant leur entrée dans l'étude, à moins qu'il existe d'autres localisations de maladie mesurable ou une progression radiologique claire après la réalisation de ces procédures (en ces cas, les procédures d'ablation locales et régionales seront autorisées si elles ont été réalisées au moins 1 mois avant l'inscription à l'étude).
5. Ki-67 < 20%
6. Un traitement préalable par des analogues de la somatostatine est autorisé
7. Un traitement préalable par interféron est autorisé
8. Un traitement préalable est autorisé avec jusqu'à 2 lignes de traitement systémique antinéoplasique différentes des SA ou de l'IFN (le traitement systémique est compris comme une chimiothérapie cytotoxique conventionnelle ou de nouveaux médicaments pour des cibles thérapeutiques comme mTOR ou autre, tant qu'il n'est pas dirigé contre le VEGF/VEGFR). Le traitement par SA ou IFN ne compte pas comme lignes antérieures de traitement antinéoplasique.
9. Un traitement antérieur avec une thérapie ciblée contre le VEGF ou le VEGFR n'est pas autorisé.

10. Fonction organique adéquate telle que définie par les critères suivants :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500 cellules/mm3,
    • Numération plaquettaire ≥ 75 000 cellules/mm3,
    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL,
    • AST y ALT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf s'il existe des métastases hépatiques, auquel cas AST et ALT 5,0 ≤ x LSN sont autorisés,
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN,
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min,
    • Protéinurie < 2+ par bandelette réactive. Si la bandelette réactive est ≥ 2+, un échantillon d'urine de 24 heures doit être prélevé et le patient peut être éligible si l'excrétion urinaire de protéines est < 2 g toutes les 24 heures.
11. Hommes ou femmes âgés de ≥ 18 ans.
12. Statut de performance ECOG 0-2
13. Espérance de vie ≥ 12 semaines
14. Au moins 4 semaines doivent s'écouler entre la fin du traitement systémique précédent et la résolution de toutes les toxicités liées au traitement à un grade ≤ 1 selon la version 4.0 du NCI CTCAE ou à la ligne de base, à l'exception de l'alopécie ou de l'hypothyroïdie correctement traitée.
15. Aucune preuve antérieure d'hypertension non contrôlée ne doit exister, comme documenté par 2 lectures de pression artérielle de base prises à au moins 1 heure d'intervalle. Les lectures de base de la pression artérielle systolique doivent être ≤ 150 mm Hg et les lectures de base de la pression diastolique doivent être ≤ 90 mm Hg. Les patients dont l'hypertension est contrôlée par un traitement antihypertenseur sont éligibles.
16. Les femmes (ou leurs partenaires) doivent être stérilisées chirurgicalement ou ménopausées, ou doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant et pendant au moins 6 mois après avoir reçu le traitement de l'étude. Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum/urine) dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les hommes (ou leurs partenaires) doivent être stérilisés chirurgicalement ou doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant et pendant au moins 6 mois après avoir reçu le traitement de l'étude. La définition d'une méthode contraceptive efficace doit respecter les réglementations locales et sera basée sur le critère de l'investigateur principal ou d'un associé désigné. Les femmes allaitantes ne peuvent pas participer à cette étude.
17. Document de consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai avant le recrutement.
18. Volonté et capacité à se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement (y compris la volonté de prendre de l'axitinib ou un placebo selon la randomisation), aux tests de laboratoire et à d'autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Les sujets doivent être évalués au regard des critères d'exclusion suivants :

1. Les types suivants de tumeurs endocrines ne seront pas inclus : paragangliome, tumeur endocrine surrénalienne, thyroïde, parathyroïde ou hypophyse.
2. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédentes ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement. Une radiothérapie palliative préalable pour les lésions métastatiques est autorisée s'il existe au moins une lésion mesurable qui n'a pas été irradiée (c'est-à-dire s'il existe d'autres lésions cibles non irradiées).

3. Anomalies gastro-intestinales, y compris :

   • Incapacité à avaler des médicaments oraux ;
   • Besoin d'alimentation intraveineuse ;
   • Procédures chirurgicales antérieures qui affectent l'absorption, y compris la résection gastrique totale ;
   • Traitement de l'ulcère peptique actif au cours des 6 derniers mois ;
   • Saignements gastro-intestinaux actifs non contrôlés non liés au cancer, mis en évidence par une hématémèse, une hématochézie ou un méléna cliniquement significatif au cours des 3 derniers mois sans preuve de résolution documentée par endoscopie ou coloscopie ;
   • Syndromes de malabsorption ;
4. Besoin actuel ou prévu d'un traitement avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (jus de pamplemousse, vérapamil, kétoconazole, miconazole, itraconazole, érythromycine, télithromycine, clarithromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprénavir, fosamprénavir et delavirdine ) à moins qu'ils ne puissent être remplacés par un autre médicament présentant un potentiel minimal d'inhibition du CYP3A4/5. L'utilisation de stéroïdes oraux à faible dose (< 5 mg/jour de prednisone ou équivalent) est autorisée. La co-administration de stéroïdes peut augmenter les concentrations plasmatiques d'axitinib.
5. Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'un traitement avec des médicaments connus comme étant de puissants inducteurs du CYP3A4/5 (carbamazépine, dexaméthasone, felbamate, phénobarbital, phénytoïne, amobarbital, névirapine, primidone, rifabutine, rifampicine et millepertuis) à moins qu'ils ne puissent être remplacés par un autre médicament avec un potentiel minimal d'induction du CYP3A4. La co-administration d'inducteurs du CYP3A4/5 peut diminuer les concentrations plasmatiques d'axitinib.
6. Nécessité d'un traitement anticoagulant avec des antagonistes de la vitamine K par voie orale. De faibles doses d'anticoagulants pour maintenir la perméabilité d'un dispositif d'accès veineux central ou pour prévenir une thrombose veineuse profonde sont autorisées. L'utilisation avec des doses thérapeutiques d'héparine de bas poids moléculaire est autorisée.
7. Antécédents cliniquement pertinents de saignement au cours des 6 derniers mois, y compris une hémoptysie ou une hématurie grave, à moins qu'ils ne soient dus à une cause traitée (par exemple, une tumeur intestinale hémorragique complètement réséquée).
8. Épilepsie active ou signes de métastases cérébrales, de compression de la moelle épinière ou de méningite carcinomateuse.
9. Maladie grave non contrôlée ou infections actives pouvant interférer avec la capacité du patient à recevoir le traitement à l'étude.
10. L'un des événements suivants au cours des 12 mois précédant l'administration du médicament à l'étude : infarctus du myocarde, angor non contrôlé, implantation d'un pontage coronarien ou périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire. Thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire au cours des 6 mois précédents.
11. Arythmies cardiaques continues de grade ≥ 2 selon le NCI CTCAE : fibrillation auriculaire de tout grade ou intervalle QTc > 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes.
12. Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou atteints d'une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise.
13. Antécédents de cancer, sauf ceux traités avec une intention curative pour un cancer de la peau non mélanome in situ, un cancer du sein ou du col de l'utérus in situ, ou ceux traités pour tout cancer avec une intention curative et aucun signe de maladie au cours des 5 dernières années précédant l'inscription dans le étude.
14. Démence ou état mental significativement altéré qui pourrait empêcher la compression, ou la soumission d'un consentement éclairé et le respect des exigences de ce protocole.
15. Toute condition médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique, ou anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou qui peut interférer avec l'interprétation des résultats, et qui pourrait interférer avec la capacité du patient à participer à cette étude de l'avis de l'investigateur.
16. La participation ou l'intention du patient de participer (dans les 4 semaines précédant le début de l'administration du médicament) à une étude dans laquelle le patient recevra un médicament expérimental.
17. Les sujets institutionnalisés par décision gouvernementale ou judiciaire, ou les sujets dépendant du promoteur, de l'investigateur ou du site d'essai seront exclus de la participation.