Sandostatin LAR og Axitinib vs Pbo i Pnts med avanserte godt differensierte ikke-pankreatiske nevroendokrine karsinomer

Inklusjonskriterier:

1. G1-G2 nevroendokrin svulst (WHO 2010) av histologisk bekreftet ikke-pankreatisk opprinnelse, fungerer og ikke fungerer
2. Metastatisk eller lokalt avansert sykdom som ikke kan behandles med kurativ hensikt
3. Klinisk og/eller radiologisk sykdomsprogresjon dokumentert i de 12 månedene før studiestart.
4. Pasienter bør ha minst én målbar lesjon som definert av RECIST 1.1-kriteriene. Pasienter skal ikke ha gjennomgått lokale eller regionale ablative prosedyrer (embolisering, kryoablasjon, radiofrekvensablasjon eller andre) i løpet av de 6 månedene før de gikk inn i studien, med mindre det er andre steder med målbar sykdom eller tydelig radiologisk progresjon etter å ha utført disse prosedyrene (i I disse tilfellene skal lokale og regionale ablasjonsprosedyrer tillates dersom de er utført minst 1 måned før opptak til studien).
5. Ki-67 < 20 %
6. Tidligere behandling med somatostatinanaloger er tillatt
7. Forhåndsbehandling med interferon er tillatt
8. Tidligere behandling er tillatt med inntil 2 antineoplastiske systemiske behandlingslinjer forskjellig fra SA eller IFN (systemisk behandling forstås som konvensjonell cellegift eller nye medikamenter for terapeutiske mål som mTOR eller annet, så lenge den ikke er rettet mot VEGF/VEGFR). Behandling med SA eller IFN teller ikke som tidligere antineoplastisk behandling.
9. Tidligere behandling med målrettet terapi mot VEGF eller VEGFR er ikke tillatt.

10. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende kriterier:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 celler/mm3,
    • Blodplateantall ≥ 75 000 celler/mm3,
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL,
    • ASAT y ALT ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN), bortsett fra hvis levermetastaser eksisterer, i så fall er ASAT og ALT 5,0 ≤ x ULN tillatt,
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN,
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
    • Proteinuri < 2+ ved reaktiv stripe. Hvis den reaktive stripen er ≥ 2+, bør en 24-timers urinprøve tas og pasienten kan være kvalifisert dersom urinproteinutskillelsen er < 2 g hver 24. time.
11. Menn eller kvinner i alderen ≥ 18 år.
12. ECOG ytelsesstatus 0-2
13. Forventet levealder ≥ 12 uker
14. Det bør gå minst 4 uker fra slutten av forrige systemiske behandling med oppløsning av alle behandlingsrelaterte toksisiteter til grad ≤ 1 i henhold til NCI CTCAE versjon 4.0 eller til baseline, bortsett fra alopeci eller riktig behandlet hypotyreose.
15. Ingen tidligere bevis for ukontrollert hypertensjon bør eksistere, som dokumentert ved 2 baseline blodtrykksmålinger tatt med minst 1 times mellomrom. Baseline-avlesninger av systolisk blodtrykk bør være ≤ 150 mm Hg og baseline-avlesninger av diastolisk trykk bør være ≤ 90 mm Hg. Pasienter hvis hypertensjon kontrolleres med antihypertensiv terapi er kvalifisert.
16. Kvinner (eller deres partnere) bør steriliseres kirurgisk eller postmenopausale, eller må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under og i minst 6 måneder etter å ha mottatt studiebehandling. Alle kvinner i fertil alder bør ha en negativ graviditetstest (serum/urin) innen 7 dager før behandlingsstart. Menn (eller deres partnere) bør steriliseres kirurgisk eller må samtykke i å bruke en effektiv prevensjonsmetode under og i minst 6 måneder etter å ha mottatt studiebehandling. Definisjonen av en effektiv prevensjonsmetode må være i samsvar med lokale forskrifter og vil være basert på kriteriet til hovedetterforskeren eller en utpekt medarbeider. Ammende kvinner kan ikke delta i denne studien.
17. Signert og datert informert samtykkedokument som sier at pasienten har blitt informert om alle relevante aspekter ved forsøket før rekruttering.
18. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner (inkludert vilje til å ta axitinib eller placebo i henhold til randomisering), laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Emner må vurderes med hensyn til følgende eksklusjonskriterier:

1. Følgende typer endokrine svulster vil ikke bli inkludert: paragangliom, binyreendokrin svulst, skjoldbruskkjertel, parathyroid eller hypofyse.
2. Større operasjon innen de siste 4 ukene, eller strålebehandling innen 2 uker før behandlingsstart. Forutgående palliativ strålebehandling for metastatiske lesjoner er tillatt dersom det er minst én målbar lesjon som ikke er bestrålet (dvs. hvis det er andre ikke-bestrålte mållesjoner).

3. Gastrointestinale abnormiteter, inkludert:

   • Manglende evne til å svelge orale medisiner;
   • Behov for intravenøs fôring;
   • Tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, inkludert total gastrisk reseksjon;
   • Behandling for aktivt magesår de siste 6 månedene;
   • Ukontrollert aktiv gastrointestinal blødning som ikke er relatert til kreft, som påvist ved hematemese, hematochezi eller klinisk signifikant melena i løpet av de siste 3 månedene uten bevis for oppløsning dokumentert ved endoskopi eller koloskopi;
   • Malabsorpsjonssyndromer;
4. Nåværende eller forventet behov for behandling med legemidler som er potente hemmere av CYP3A4 (grapefruktjuice, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, erytromycin, telitromycin, klaritromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nelfinavir, lopviranavirlopinavir, delavrenaaz, foamprenaz, foamprenaz, foamprenaz, foamprenaz, ) med mindre de kan erstattes av en annen medisin med minimalt potensial for CYP3A4/5-hemming. Bruk av lavdose orale steroider (< 5 mg/dag prednison eller tilsvarende) er tillatt. Samtidig administrering av steroider kan øke plasmakonsentrasjonen av axitinib.
5. Nåværende bruk eller forventet behov for behandling med legemidler som er kjente potente CYP3A4/5-induktorer (karbamazepin, deksametason, felbamat, fenobarbital, fenytoin, amobarbital, nevirapin, primidon, rifabutin, rifampicin og johannesurt) med mindre de kan erstattes med en annen medisin med minimalt potensial for CYP3A4-induksjon. Samtidig administrering av CYP3A4/5-induktorer kan redusere plasmakonsentrasjonen av axitinib.
6. Behov for antikoagulasjonsbehandling med orale vitamin K-antagonister. Lave doser antikoagulantia for å opprettholde åpenheten til en sentral venetilgangsanordning eller for å forhindre dyp venetrombose er tillatt. Bruk med terapeutiske doser av lavmolekylært heparin er tillatt.
7. Klinisk relevant historie med blødning de siste 6 månedene, inkludert alvorlig hemoptyse eller hematuri, med mindre det har vært på grunn av en behandlet årsak (f.eks. fullstendig resekert blødende tarmsvulst).
8. Aktiv epilepsi eller tegn på hjernemetastaser, ryggmargskompresjon eller karsinomatøs meningitt.
9. Alvorlig ukontrollert sykdom eller aktive infeksjoner som kan forstyrre pasientens mulighet til å motta studiebehandlingen.
10. Enhver av følgende hendelser i løpet av de 12 månedene før administrasjon av studiemedisinen: hjerteinfarkt, ukontrollert angina, implantasjon av en koronar eller perifer bypass, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, slag eller forbigående iskemisk angrep. Dyp venetrombose eller lungeemboli de siste 6 månedene.
11. Pågående grad ≥ 2 hjertearytmier i henhold til NCI CTCAE: atrieflimmer av enhver grad eller QTc-intervall > 450 ms for menn eller > 470 ms for kvinner.
12. Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller ervervet immunsviktsyndrom-relatert sykdom.
13. Tidligere krefthistorie unntatt de som er behandlet med kurativ hensikt for ikke-melanom hudkreft in situ, bryst- eller livmorhalskreft in situ, eller de som er behandlet for kreft med kurativ hensikt og ingen tegn på sykdom i de siste 5 årene før innmelding i studere.
14. Demens eller betydelig endret mental status som kan forhindre kompresjon, eller innsending av informert samtykke og overholdelse av kravene i denne protokollen.
15. Enhver alvorlig, akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med deltakelse i studien eller administrering av studiemedisin, eller som kan forstyrre tolkningen av resultater, og som kan forstyrre pasientens evne til å delta i denne studien etter etterforskerens mening.
16. Pasientens deltakelse eller intensjon om å delta (i de 4 ukene før oppstart av legemiddeladministrasjon) i en studie der pasienten vil motta et undersøkelseslegemiddel.
17. Emner som er institusjonalisert ved statlig eller rettslig avgjørelse, eller emner som er avhengige av sponsoren, etterforskeren eller prøvestedet vil bli ekskludert fra deltakelse.