Sandostatin LAR és Axitinib vs Pbo Pnts-ben előrehaladott, jól differenciált, nem hasnyálmirigy neuroendokrin karcinómákban

Bevételi kritériumok:

1. G1-G2 neuroendokrin daganat (WHO 2010), szövettanilag igazolt, nem hasnyálmirigy eredetű, működő és nem működő
2. Áttétes vagy lokálisan előrehaladott betegség, amely nem alkalmas gyógyító célú kezelésre
3. A betegség klinikai és/vagy radiológiai progressziója a vizsgálatba való belépés előtti 12 hónapban dokumentált.
4. A betegeknek legalább egy mérhető elváltozással kell rendelkezniük a RECIST 1.1 kritériumai szerint. A vizsgálatba való belépést megelőző 6 hónapban a betegeket nem szabad helyi vagy regionális ablatív beavatkozásokon (embolizáció, krioabláció, rádiófrekvenciás abláció vagy egyéb) végezni, kivéve, ha ezen eljárások elvégzése után más mérhető betegség vagy egyértelmű radiológiai progresszió található. ezekben az esetekben a helyi és regionális ablációs eljárások akkor megengedettek, ha azokat legalább 1 hónappal a vizsgálatba való felvétel előtt elvégezték.
5. Ki-67 < 20%
6. A szomatosztatin analógokkal történő előzetes kezelés megengedett
7. Az interferonnal történő előzetes kezelés megengedett
8. Az előzetes kezelés legfeljebb 2, SA-tól vagy IFN-től eltérő daganatellenes szisztémás kezelési vonallal megengedett (a szisztémás kezelés alatt a hagyományos citotoxikus kemoterápiát vagy a terápiás célpontok új gyógyszereit, például mTOR-t vagy mást kell érteni, amennyiben nem VEGF/VEGFR ellen irányul). Az SA-kkal vagy IFN-nel végzett kezelés nem számít az antineoplasztikus kezelés korábbi vonalainak.
9. A VEGF vagy VEGFR elleni célzott terápiás előzetes kezelés nem megengedett.

10. Megfelelő szervműködés a következő kritériumok szerint:

    • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500 sejt/mm3,
    • Thrombocytaszám ≥ 75 000 sejt/mm3,
    • hemoglobin ≥ 9,0 g/dl,
    • AST y ALT ≤ 2,5 x normál felső határ (ULN), kivéve ha májmetasztázisok vannak, amely esetben az AST és ALT 5,0 ≤ x ULN megengedett,
    • összbilirubin ≤ 1,5 x ULN,
    • szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc,
    • Proteinuria < 2+ reaktív csík alapján. Ha a reaktív csík ≥ 2+, 24 órás vizeletmintát kell venni, és a beteg akkor lehet alkalmas, ha a vizelettel történő fehérjeürítés 24 óránként < 2 g.
11. 18 év feletti férfiak vagy nők.
12. ECOG teljesítmény állapota 0-2
13. Várható élettartam ≥ 12 hét
14. Legalább 4 hétnek kell eltelnie az előző szisztémás kezelés végétől, amikor az összes kezeléssel összefüggő toxicitás megszűnt ≤ 1-es fokozatig az NCI CTCAE 4.0 verziója szerint, vagy a kiindulási állapotig, kivéve az alopeciát vagy a megfelelően kezelt hypothyreosisot.
15. Nem lehet kontrollálatlan magas vérnyomásra utaló előzetes bizonyíték, amint azt két, legalább 1 órás időközzel mért kiindulási vérnyomásmérés dokumentálja. A szisztolés vérnyomás kiindulási értékének ≤ 150 Hgmm-nek, a diasztolés vérnyomás alapértékének pedig ≤ 90 Hgmm-nek kell lennie. Azok a betegek, akiknek a magas vérnyomását vérnyomáscsökkentő terápiával szabályozzák, jogosultak.
16. A nőket (vagy partnereiket) műtétileg sterilizálni kell vagy posztmenopauzában kell lenniük, vagy bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátló módszer használatába a vizsgálati kezelés alatt és azt követően legalább 6 hónapig. Minden fogamzóképes korú nőnek negatív terhességi tesztet (szérum/vizelet) kell mutatnia a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül. A férfiakat (vagy partnereiket) műtétileg sterilizálni kell, vagy bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába a vizsgálati kezelés alatt és azt követően legalább 6 hónapig. A hatékony fogamzásgátló módszer meghatározásának meg kell felelnie a helyi előírásoknak, és a vizsgálatvezető vagy a kijelölt munkatárs kritériumán kell alapulnia. Szoptató nők nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
17. Aláírt és keltezett beleegyező nyilatkozat, amely kijelenti, hogy a pácienst a felvétel előtt tájékoztatták a vizsgálat minden lényeges vonatkozásáról.
18. Hajlandóság és képesség az ütemezett vizitek, kezelési tervek (beleértve az axitinib vagy placebo bevételére való hajlandóságot a randomizáció szerint), laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati eljárások betartására.

Kizárási kritériumok:

1. A tantárgyakat a következő kizárási kritériumok szerint kell értékelni:

1. A következő típusú endokrin daganatok nem tartoznak bele: paraganglioma, mellékvese endokrin daganat, pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy vagy hipofízis.
2. Nagy műtét a megelőző 4 héten belül, vagy sugárterápia a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. A metasztatikus elváltozások előzetes palliatív sugárkezelése megengedett, ha van legalább egy mérhető elváltozás, amelyet nem sugároztak be (azaz, ha vannak más, nem besugárzott célelváltozások).

3. Emésztőrendszeri rendellenességek, beleértve:

   • Az orális gyógyszer lenyelésének képtelensége;
   • Intravénás táplálás szükségessége;
   • A felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti eljárások, beleértve a teljes gyomor reszekciót;
   • Aktív peptikus fekély kezelése az elmúlt 6 hónapban;
   • Kontrollálatlan aktív gyomor-bélrendszeri vérzés, amely nem kapcsolódik a rákhoz, amit hematemesis, hematochezia vagy klinikailag jelentős melena igazolt az elmúlt 3 hónapban anélkül, hogy endoszkópiával vagy kolonoszkópiával dokumentált volna a megszűnés bizonyítéka;
   • Malabszorpciós szindrómák;
4. A CYP3A4 erős inhibitorai (grapefruitlé, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, eritromicin, telitromicin, klaritromicin, indinavir, szakinavir, ritonavir, nelfinavir, lopanavir, foampre és aamprenavir, lopinavir, foampre és amperavir) történő kezelés jelenlegi vagy várható szükséglete ). Kis dózisú orális szteroidok (<5 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) alkalmazása megengedett. Szteroidok egyidejű alkalmazása növelheti az axitinib plazmakoncentrációját.
5. Az ismerten erős CYP3A4/5 induktorok (karbamazepin, dexametazon, felbamát, fenobarbitál, fenitoin, amobarbitál, nevirapin, primidon, rifabutin, rifampicin és orbáncfű) jelenlegi alkalmazása vagy várható kezelési igénye, hacsak nem helyettesíthetők egy másik gyógyszer, amely minimális CYP3A4-indukciót okozhat. CYP3A4/5 induktorok egyidejű alkalmazása csökkentheti az axitinib plazmakoncentrációját.
6. Véralvadásgátló kezelés szükségessége orális K-vitamin antagonistákkal. Kis dózisú antikoagulánsok megengedettek a központi vénás hozzáférési eszköz átjárhatóságának fenntartása vagy a mélyvénás trombózis megelőzése érdekében. Az alacsony molekulatömegű heparin terápiás dózisaival együtt történő alkalmazása megengedett.
7. Klinikailag releváns vérzés a kórtörténetben az elmúlt 6 hónapban, beleértve a súlyos hemoptysist vagy hematuria-t, kivéve, ha azt kezelt ok okozta (pl. teljesen kimetszett vérző béldaganat).
8. Aktív epilepszia vagy agyi metasztázisok, gerincvelő-kompresszió vagy karcinómás agyhártyagyulladás.
9. Súlyos, kontrollálatlan betegség vagy aktív fertőzések, amelyek megzavarhatják a beteg azon képességét, hogy megkapja a vizsgálati kezelést.
10. A következő események bármelyike ​​a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 12 hónapban: szívizominfarktus, kontrollálatlan angina, coronaria vagy perifériás bypass beültetése, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, stroke vagy tranziens ischaemiás roham. Mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia az elmúlt 6 hónapban.
11. Folyamatos ≥ 2-es fokozatú szívritmuszavarok az NCI CTCAE szerint: bármilyen fokozatú pitvarfibrilláció vagy QTc-intervallum > 450 ms férfiaknál vagy > 470 ms nőknél.
12. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésben vagy szerzett immunhiányos szindrómával összefüggő betegségben szenvedő betegek.
13. Korábban rákbetegségben szenvedtek, kivéve azokat, akiket gyógyító szándékkal kezeltek nem melanómás bőrrák miatt in situ, mell- vagy méhnyakrák miatt in situ, vagy azokat, akiket bármilyen rák miatt gyógyító szándékkal kezeltek, és nem mutattak betegségre utaló jelet az elmúlt 5 évben a felvételt megelőzően. tanulmány.
14. Demencia vagy jelentősen megváltozott mentális állapot, amely megakadályozhatja a tömörítést, vagy a beleegyezés megadását és a jelen protokoll követelményeinek való megfelelést.
15. Bármilyen súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgált gyógyszer adagolásával kapcsolatos kockázatot, vagy amely megzavarhatja az eredmények értelmezését, és akadályozhatja a beteg azon képességét, a vizsgáló véleménye szerint vegyen részt ebben a vizsgálatban.
16. A beteg részvétele vagy részvételi szándéka (a gyógyszeradagolás megkezdését megelőző 4 hétben) olyan vizsgálatban, amelyben a beteg vizsgálati gyógyszert kap.
17. Kizárják a részvételből azokat az alanyokat, akiket kormányzati vagy bírósági határozat alapján intézményesítettek, illetve akik a megbízótól, a vizsgálótól vagy a vizsgálat helyszínétől függenek.