Sandostatin LAR a Axitinib vs. Pbo u PNT s pokročilými dobře diferencovanými nepankreatickými neuroendokrinními karcinomy

Kritéria pro zařazení:

1. G1-G2 neuroendokrinní tumor (WHO 2010) histologicky potvrzeného nepankreatického původu, funkční a nefunkční
2. Metastatické nebo lokálně pokročilé onemocnění, které nelze léčit s kurativním záměrem
3. Klinická a/nebo radiologická progrese onemocnění dokumentovaná během 12 měsíců před vstupem do studie.
4. Pacienti by měli mít alespoň jednu měřitelnou lézi definovanou kritérii RECIST 1.1. Pacienti by neměli během 6 měsíců před vstupem do studie podstoupit místní nebo regionální ablační výkony (embolizace, kryoablace, radiofrekvenční ablace apod.), pokud po provedení těchto výkonů neexistují jiné lokalizace měřitelného onemocnění nebo jasné radiologické progrese (v v těchto případech jsou místní a regionální ablační postupy povoleny, pokud byly provedeny alespoň 1 měsíc před zařazením do studie).
5. Ki-67 < 20 %
6. Předchozí léčba analogy somatostatinu je povolena
7. Předchozí léčba interferonem je povolena
8. Předchozí léčba je povolena až 2 liniemi antineoplastické systémové léčby odlišnými od SA nebo IFN (systémovou léčbou se rozumí konvenční cytotoxická chemoterapie nebo nová léčiva pro terapeutické cíle jako mTOR nebo jiná, pokud není namířena proti VEGF/VEGFR). Léčba SA nebo IFN se nepočítá jako předchozí linie antineoplastické léčby.
9. Předchozí léčba cílenou terapií proti VEGF nebo VEGFR není povolena.

10. Přiměřená funkce orgánů definovaná podle následujících kritérií:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/mm3,
    • počet krevních destiček ≥ 75 000 buněk/mm3,
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl,
    • AST y ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN), kromě případů, kdy existují metastázy v játrech, v takovém případě jsou povoleny AST a ALT 5,0 ≤ x ULN,
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN,
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min,
    • Proteinurie < 2+ reaktivním proužkem. Pokud je reaktivní proužek ≥ 2+, měl by být odebrán vzorek moči za 24 hodin a pacient může být způsobilý, pokud je vylučování bílkovin močí < 2 g každých 24 hodin.
11. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
12. Stav výkonu ECOG 0-2
13. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
14. Od ukončení předchozí systémové léčby by měly uplynout alespoň 4 týdny s vymizením všech toxicit souvisejících s léčbou na stupeň ≤ 1 podle NCI CTCAE verze 4.0 nebo na výchozí hodnotu, s výjimkou alopecie nebo správně léčené hypotyreózy.
15. Neměly by existovat žádné předchozí známky nekontrolované hypertenze, jak dokládají 2 základní hodnoty krevního tlaku provedené s odstupem alespoň 1 hodiny. Výchozí hodnoty systolického krevního tlaku by měly být ≤ 150 mm Hg a výchozí hodnoty diastolického tlaku by měly být ≤ 90 mm Hg. Vhodné jsou pacienti, jejichž hypertenze je kontrolována antihypertenzní léčbou.
16. Ženy (nebo jejich partneři) by měly být chirurgicky sterilizovány nebo postmenopauzální, nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během léčby studiem a alespoň 6 měsíců po něm. Všechny ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test (sérum/moč) do 7 dnů před zahájením léčby. Muži (nebo jejich partnerky) by měli být chirurgicky sterilizováni nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během a alespoň 6 měsíců po absolvování studijní léčby. Definice účinné antikoncepční metody musí být v souladu s místními předpisy a bude založena na kritériu hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka. Této studie se nemohou účastnit kojící ženy.
17. Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu uvádějící, že pacient byl před náborem informován o všech příslušných aspektech studie.
18. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby (včetně ochoty užívat axitinib nebo placebo podle randomizace), laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty musí být hodnoceny s ohledem na následující kritéria vyloučení:

1. Následující typy endokrinních nádorů nebudou zahrnuty: paragangliom, endokrinní nádor nadledvin, nádor štítné žlázy, příštítná tělíska nebo hypofýza.
2. Velká operace během předchozích 4 týdnů nebo radiační terapie během 2 týdnů před zahájením léčby. Předchozí paliativní radioterapie metastatických lézí je povolena, pokud existuje alespoň jedna měřitelná léze, která nebyla ozářena (tj. pokud existují další neozářené cílové léze).

3. Gastrointestinální abnormality, včetně:

   • Neschopnost polykat perorální léky;
   • Potřeba nitrožilní výživy;
   • Předchozí chirurgické zákroky, které ovlivňují absorpci, včetně celkové resekce žaludku;
   • Léčba aktivního peptického vředu v posledních 6 měsících;
   • nekontrolované aktivní gastrointestinální krvácení nesouvisející s rakovinou, jak bylo prokázáno hematemézou, hematochezií nebo klinicky významnou melénou v posledních 3 měsících bez důkazu ústupu doloženého endoskopií nebo kolonoskopií;
   • malabsorpční syndromy;
4. Současná nebo očekávaná potřeba léčby léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (grepový džus, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, erythromycin, telithromycin, klarithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir,renatazanavir,virdelafosdinavir ), pokud je nelze nahradit jinými léky s minimálním potenciálem inhibice CYP3A4/5. Použití nízkých dávek perorálních steroidů (< 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) je povoleno. Současné podávání steroidů může zvýšit plazmatické koncentrace axitinibu.
5. Současné použití nebo předpokládaná potřeba léčby léky, které jsou známými silnými induktory CYP3A4/5 (karbamazepin, dexamethason, felbamát, fenobarbital, fenytoin, amobarbital, nevirapin, primidon, rifabutin, rifampicin a třezalka tečkovaná, pokud je nelze nahradit) jiný lék s minimálním potenciálem indukce CYP3A4. Současné podávání induktorů CYP3A4/5 může snížit plazmatické koncentrace axitinibu.
6. Potřeba antikoagulační léčby perorálními antagonisty vitaminu K. Jsou povoleny nízké dávky antikoagulancií k udržení průchodnosti zařízení pro centrální žilní přístup nebo k prevenci hluboké žilní trombózy. Použití s ​​terapeutickými dávkami nízkomolekulárního heparinu je povoleno.
7. Klinicky relevantní anamnéza krvácení za posledních 6 měsíců, včetně těžké hemoptýzy nebo hematurie, pokud nebylo způsobeno léčenou příčinou (např. kompletně resekovaný krvácející střevní nádor).
8. Aktivní epilepsie nebo známky mozkových metastáz, komprese míchy nebo karcinomatózní meningitidy.
9. Závažné nekontrolované onemocnění nebo aktivní infekce, které mohou narušovat schopnost pacienta přijímat studijní léčbu.
10. Jakákoli z následujících příhod během 12 měsíců před podáním studovaného léku: infarkt myokardu, nekontrolovaná angina pectoris, implantace koronárního nebo periferního bypassu, symptomatické městnavé srdeční selhání, mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat. Hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v předchozích 6 měsících.
11. Přetrvávající srdeční arytmie stupně ≥ 2 podle NCI CTCAE: fibrilace síní jakéhokoli stupně nebo QTc intervalu > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen.
12. Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocněním souvisejícím se syndromem získané imunodeficience.
13. Předchozí rakovina s výjimkou těch, kteří byli léčeni s kurativním záměrem pro nemelanomovou rakovinu kůže in situ, rakovina prsu nebo děložního čípku in situ, nebo ti, kteří byli léčeni pro jakoukoli rakovinu s kurativním záměrem a bez známek onemocnění v posledních 5 letech před zařazením do programu studie.
14. Demence nebo výrazně změněný duševní stav, který by mohl bránit kompresi, nebo předložení informovaného souhlasu a splnění požadavků tohoto protokolu.
15. Jakýkoli závažný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo s podáváním studovaného léku nebo které mohou narušit interpretaci výsledků a které by mohly narušit schopnost pacienta zúčastnit se této studie podle názoru výzkumníka.
16. Účast nebo záměr pacienta zúčastnit se (během 4 týdnů před zahájením podávání léku) ve studii, ve které pacient obdrží hodnocený léčivý přípravek.
17. Subjekty, které jsou institucionalizovány vládním nebo soudním rozhodnutím, nebo subjekty, které jsou závislé na zadavateli, zkoušejícím nebo místě hodnocení, budou z účasti vyloučeny.