Sandostatin LAR e Axitinib vs Pbo in Pnts con carcinomi neuroendocrini non pancreatici ben differenziati avanzati

Criterio di inclusione:

1. Tumore neuroendocrino G1-G2 (WHO 2010) di origine non pancreatica confermata istologicamente, funzionante e non funzionante
2. Malattia metastatica o localmente avanzata non suscettibile di trattamento con intento curativo
3. Progressione della malattia clinica e/o radiologica documentata nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
4. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1. I pazienti non devono essere stati sottoposti a procedure ablative locali o regionali (embolizzazione, crioablazione, ablazione con radiofrequenza o altro) nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio, a meno che non vi siano altre sedi di malattia misurabile o chiara progressione radiologica dopo l'esecuzione di tali procedure (in in questi casi, le procedure di ablazione locale e regionale saranno consentite se eseguite almeno 1 mese prima dell'arruolamento nello studio).
5. Ki-67 <20%
6. È consentito un precedente trattamento con analoghi della somatostatina
7. È consentito un precedente trattamento con interferone
8. È consentito il trattamento preventivo con un massimo di 2 linee di trattamento sistemico antineoplastico diverse da SA o IFN (per trattamento sistemico si intende chemioterapia citotossica convenzionale o nuovi farmaci per bersagli terapeutici come mTOR o altro, purché non sia diretto contro VEGF/VEGFR). Il trattamento con SA o IFN non conta come precedenti linee di trattamento antineoplastico.
9. Non è consentito un precedente trattamento con terapia mirata contro VEGF o VEGFR.

10. Funzione organica adeguata come definita dai seguenti criteri:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 cellule/mm3,
    • Conta piastrinica ≥ 75.000 cellule/mm3,
    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL,
    • AST y ALT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN), tranne in presenza di metastasi epatiche, nel qual caso è consentito AST e ALT 5,0 ≤ x ULN,
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN,
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL/min,
    • Proteinuria < 2+ per striscia reattiva. Se la striscia reattiva è ≥ 2+, deve essere raccolto un campione di urina delle 24 ore e il paziente può essere idoneo se l'escrezione proteica urinaria è < 2 g ogni 24 ore.
11. Uomini o donne di età ≥ 18 anni.
12. Performance status ECOG 0-2
13. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
14. Devono trascorrere almeno 4 settimane dalla fine del precedente trattamento sistemico con risoluzione di tutte le tossicità correlate al trattamento al grado ≤ 1 secondo NCI CTCAE Versione 4.0 o al basale, ad eccezione dell'alopecia o dell'ipotiroidismo opportunamente trattato.
15. Non dovrebbero esistere prove precedenti di ipertensione incontrollata, come documentato da 2 letture della pressione arteriosa al basale effettuate ad almeno 1 ora di distanza. Le letture basali della pressione arteriosa sistolica devono essere ≤ 150 mm Hg e le letture basali della pressione diastolica devono essere ≤ 90 mm Hg. Sono ammissibili i pazienti la cui ipertensione è controllata con terapia antipertensiva.
16. Le donne (o i loro partner) devono essere sterilizzate chirurgicamente o in postmenopausa o devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e per almeno 6 mesi dopo aver ricevuto il trattamento in studio. Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero/urina) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Gli uomini (oi loro partner) devono essere sterilizzati chirurgicamente o devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e per almeno 6 mesi dopo aver ricevuto il trattamento in studio. La definizione di un metodo contraccettivo efficace deve essere conforme alle normative locali e sarà basata sul criterio del ricercatore principale o di un collaboratore designato. Le donne che allattano non possono partecipare a questo studio.
17. Documento di consenso informato firmato e datato attestante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima dell'arruolamento.
18. - Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento (inclusa la disponibilità a prendere axitinib o placebo in base alla randomizzazione), test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. I soggetti devono essere valutati in relazione ai seguenti criteri di esclusione:

1. I seguenti tipi di tumori endocrini non saranno inclusi: paraganglioma, tumore endocrino surrenalico, tiroideo, paratiroideo o ipofisario.
2. Chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti o radioterapia nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento. È consentita una precedente radioterapia palliativa per le lesioni metastatiche se esiste almeno una lesione misurabile che non è stata irradiata (ovvero, se sono presenti altre lesioni bersaglio non irradiate).

3. Anomalie gastrointestinali, tra cui:

   • Incapacità di deglutire farmaci per via orale;
   • Necessità di alimentazione endovenosa;
   • Procedure chirurgiche precedenti che influenzano l'assorbimento, inclusa la resezione gastrica totale;
   • Trattamento per ulcera peptica attiva negli ultimi 6 mesi;
   • Sanguinamento gastrointestinale attivo non controllato non correlato al cancro, come evidenziato da ematemesi, ematochezia o melena clinicamente significativa negli ultimi 3 mesi senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia;
   • sindromi da malassorbimento;
4. Necessità attuale o prevista di trattamento con farmaci che sono potenti inibitori del CYP3A4 (succo di pompelmo, verapamil, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir e delavirdina ) a meno che non possano essere sostituiti da un altro farmaco con potenziale minimo di inibizione del CYP3A4/5. È consentito l'uso di steroidi orali a basso dosaggio (<5 mg/die di prednisone o equivalente). La co-somministrazione di steroidi può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib.
5. Uso corrente o necessità prevista di trattamento con farmaci che sono noti potenti induttori del CYP3A4/5 (carbamazepina, desametasone, felbamato, fenobarbital, fenitoina, amobarbital, nevirapina, primidone, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni) a meno che non possano essere sostituiti da un altro farmaco con un potenziale minimo di induzione del CYP3A4. La co-somministrazione di induttori del CYP3A4/5 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di axitinib.
6. Necessità di terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K per via orale. Sono consentite basse dosi di anticoagulanti per mantenere la pervietà di un dispositivo di accesso venoso centrale o per prevenire la trombosi venosa profonda. È consentito l'uso con dosi terapeutiche di eparina a basso peso molecolare.
7. Storia clinicamente rilevante di sanguinamento negli ultimi 6 mesi, inclusa grave emottisi o ematuria, a meno che non sia dovuto a una causa trattata (ad esempio, tumore intestinale sanguinante completamente asportato).
8. Epilessia attiva o evidenza di metastasi cerebrali, compressione del midollo spinale o meningite carcinomatosa.
9. Malattia grave non controllata o infezioni attive che possono interferire con la capacità del paziente di ricevere il trattamento in studio.
10. Uno qualsiasi dei seguenti eventi nei 12 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio: infarto del miocardio, angina incontrollata, impianto di un bypass coronarico o periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ictus o attacco ischemico transitorio. Trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti.
11. Aritmie cardiache di grado ≥ 2 in corso secondo NCI CTCAE: fibrillazione atriale di qualsiasi grado o intervallo QTc > 450 ms per gli uomini o > 470 ms per le donne.
12. Pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
13. Storia precedente di cancro ad eccezione di quelli trattati con intento curativo per cancro della pelle non melanoma in situ, carcinoma mammario o cervicale in situ, o quelli trattati per qualsiasi cancro con intento curativo e nessuna evidenza di malattia negli ultimi 5 anni prima dell'arruolamento nel studio.
14. Demenza o stato mentale significativamente alterato che potrebbe impedire la compressione o la presentazione del consenso informato e il rispetto dei requisiti del presente protocollo.
15. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave, acuta o cronica, o anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o che possa interferire con l'interpretazione dei risultati e che possa interferire con la capacità del paziente di prendere parte a questo studio secondo il parere del ricercatore.
16. La partecipazione o l'intenzione del paziente di partecipare (nelle 4 settimane precedenti l'inizio della somministrazione del farmaco) a uno studio in cui il paziente riceverà un medicinale sperimentale.
17. Saranno esclusi dalla partecipazione i soggetti che sono istituzionalizzati per decisione governativa o giudiziaria, o soggetti che dipendono dallo sponsor, dallo sperimentatore o dal centro di sperimentazione.