Sandostatin LAR og Axitinib vs Pbo i Pnts med avancerede veldifferentierede ikke-pancreatiske neuroendokrine karcinomer

Inklusionskriterier:

1. G1-G2 neuroendokrin tumor (WHO 2010) af histologisk bekræftet ikke-pancreatisk oprindelse, fungerende og ikke-fungerende
2. Metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, der ikke kan behandles med helbredende hensigter
3. Klinisk og/eller radiologisk sygdomsprogression dokumenteret i de 12 måneder forud for studiestart.
4. Patienter bør have mindst én målbar læsion som defineret af RECIST 1.1-kriterier. Patienter bør ikke have gennemgået lokale eller regionale ablative procedurer (embolisering, cryoablation, radiofrekvensablation eller andre) i de 6 måneder før indtræden i undersøgelsen, medmindre der er andre steder med målbar sygdom eller tydelig radiologisk progression efter at have udført disse procedurer (i i disse tilfælde skal lokale og regionale ablationsprocedurer være tilladt, hvis de er blevet udført mindst 1 måned før optagelse i undersøgelsen).
5. Ki-67 < 20 %
6. Forudgående behandling med somatostatinanaloger er tilladt
7. Forudgående behandling med interferon er tilladt
8. Forudgående behandling er tilladt med op til 2 antineoplastiske systemiske behandlingslinjer forskellige fra SA'er eller IFN (systemisk behandling forstås som konventionel cytotoksisk kemoterapi eller nye lægemidler til terapeutiske mål som mTOR eller andet, så længe det ikke er rettet mod VEGF/VEGFR). Behandling med SA'er eller IFN tæller ikke som tidligere linjer med antineoplastisk behandling.
9. Forudgående behandling med målrettet terapi mod VEGF eller VEGFR er ikke tilladt.

10. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier:

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1500 celler/mm3,
    • Blodpladeantal ≥ 75.000 celler/mm3,
    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL,
    • ASAT y ALT ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), undtagen hvis levermetastaser eksisterer, i hvilket tilfælde ASAT og ALT 5,0 ≤ x ULN er tilladt,
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN,
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
    • Proteinuri < 2+ ved reaktiv strimmel. Hvis den reaktive strimmel er ≥ 2+, bør der udtages en 24-timers urinprøve, og patienten kan være berettiget, hvis urinproteinudskillelsen er < 2 g hver 24. time.
11. Mænd eller kvinder i alderen ≥ 18 år.
12. ECOG ydeevne status 0-2
13. Forventet levetid ≥ 12 uger
14. Der bør gå mindst 4 uger fra afslutningen af ​​den tidligere systemiske behandling med opløsning af alle behandlingsrelaterede toksiciteter til grad ≤ 1 i henhold til NCI CTCAE Version 4.0 eller til baseline, bortset fra alopeci eller korrekt behandlet hypothyroidisme.
15. Der bør ikke være nogen tidligere tegn på ukontrolleret hypertension, som dokumenteret ved 2 baseline blodtryksmålinger taget med mindst 1 times mellemrum. Baseline-aflæsninger af systolisk blodtryk skal være ≤ 150 mm Hg og baseline-aflæsninger af diastolisk tryk skal være ≤ 90 mm Hg. Patienter, hvis hypertension er ved at blive kontrolleret med antihypertensiv behandling, er kvalificerede.
16. Kvinder (eller deres partnere) bør steriliseres kirurgisk eller postmenopausale, eller de skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under og i mindst 6 måneder efter at have modtaget undersøgelsesbehandling. Alle kvinder i den fødedygtige alder bør have en negativ graviditetstest (serum/urin) inden for 7 dage før behandlingsstart. Mænd (eller deres partnere) bør steriliseres kirurgisk eller skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under og i mindst 6 måneder efter at have modtaget undersøgelsesbehandling. Definitionen af ​​en effektiv svangerskabsforebyggende metode skal være i overensstemmelse med lokale regler og vil være baseret på kriteriet fra den primære efterforsker eller en udpeget medarbejder. Ammende kvinder deltager muligvis ikke i denne undersøgelse.
17. Underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der angiver, at patienten er blevet informeret om alle de relevante aspekter af forsøget forud for rekruttering.
18. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner (herunder villighed til at tage axitinib eller placebo i henhold til randomisering), laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Emner skal evalueres i forhold til følgende eksklusionskriterier:

1. Følgende typer endokrine tumorer vil ikke blive inkluderet: paragangliom, binyreendokrin tumor, skjoldbruskkirtel, parathyreoidea eller hypofyse.
2. Større operation inden for de foregående 4 uger eller strålebehandling inden for 2 uger før behandlingsstart. Forudgående palliativ strålebehandling af metastatiske læsioner er tilladt, hvis der er mindst én målbar læsion, som ikke er blevet bestrålet (dvs. hvis der er andre ikke-bestrålede mållæsioner).

3. Gastrointestinale abnormiteter, herunder:

   • Manglende evne til at sluge oral medicin;
   • Behov for intravenøs fodring;
   • Tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption, herunder total gastrisk resektion;
   • Behandling af aktivt mavesår i de sidste 6 måneder;
   • Ukontrolleret aktiv gastrointestinal blødning, der ikke er relateret til cancer, som påvist ved hæmatemese, hæmatochezi eller klinisk signifikant melena i de sidste 3 måneder uden tegn på opløsning dokumenteret ved endoskopi eller koloskopi;
   • Malabsorptionssyndromer;
4. Aktuelt eller forventet behov for behandling med lægemidler, der er potente hæmmere af CYP3A4 (grapefrugtjuice, verapamil, ketoconazol, miconazol, itraconazol, erythromycin, telithromycin, clarithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nelfinavir, lopviranavirlopinavir, delavrenaz, delavrenaz, foamprenaz, foamprenavir, amprenaz, fosterenavir, ) medmindre de kan erstattes af en anden medicin med minimalt potentiale for CYP3A4/5-hæmning. Brug af lavdosis orale steroider (< 5 mg/dag prednison eller tilsvarende) er tilladt. Samtidig administration af steroider kan øge plasmakoncentrationen af ​​axitinib.
5. Nuværende brug eller forventet behov for behandling med lægemidler, der er kendte potente CYP3A4/5-inducere (carbamazepin, dexamethason, felbamat, phenobarbital, phenytoin, amobarbital, nevirapin, primidon, rifabutin, rifampicin og perikon, medmindre de kan erstattes af perikon) en anden medicin med minimalt potentiale for CYP3A4-induktion. Samtidig administration af CYP3A4/5-inducere kan reducere plasmakoncentrationer af axitinib.
6. Behov for antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister. Lave doser af antikoagulantia for at opretholde åbenheden af ​​en central veneadgangsanordning eller for at forhindre dyb venetrombose er tilladt. Brug med terapeutiske doser af lavmolekylært heparin er tilladt.
7. Klinisk relevant blødningshistorie inden for de sidste 6 måneder, inklusive svær hæmotyse eller hæmaturi, medmindre det har været på grund af en behandlet årsag (f.eks. fuldstændig resekeret blødende tarmtumor).
8. Aktiv epilepsi eller tegn på hjernemetastaser, rygmarvskompression eller karcinomatøs meningitis.
9. Alvorlig ukontrolleret sygdom eller aktive infektioner, der kan forstyrre patientens mulighed for at modtage undersøgelsesbehandlingen.
10. Enhver af følgende hændelser i de 12 måneder forud for administration af undersøgelseslægemidlet: myokardieinfarkt, ukontrolleret angina, implantation af en koronar eller perifer bypass, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald. Dyb venetrombose eller lungeemboli inden for de foregående 6 måneder.
11. Igangværende grad ≥ 2 hjertearytmier i henhold til NCI CTCAE: atrieflimren af ​​enhver grad eller QTc-interval > 450 ms for mænd eller > 470 ms for kvinder.
12. Patienter med human immundefekt virus (HIV) infektion eller erhvervet immundefekt syndrom-relateret sygdom.
13. Tidligere kræftsygdomme undtagen dem, der er behandlet med kurativ hensigt for ikke-melanom hudkræft in situ, bryst- eller livmoderhalskræft in situ, eller dem, der er behandlet for enhver kræftsygdom med helbredende hensigt og ingen tegn på sygdom inden for de sidste 5 år før indskrivning i undersøgelse.
14. Demens eller væsentligt ændret mental status, der kan forhindre kompression, eller indsendelse af informeret samtykke og overholdelse af kravene i denne protokol.
15. Enhver alvorlig, akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med deltagelse i undersøgelsen eller med administration af undersøgelseslægemiddel, eller som kan interferere med fortolkningen af ​​resultater, og som kan forstyrre patientens evne til at deltage i denne undersøgelse efter investigators mening.
16. Patientens deltagelse eller hensigt om at deltage (i de 4 uger før påbegyndelse af lægemiddeladministration) i en undersøgelse, hvor patienten vil modtage et forsøgslægemiddel.
17. Emner, der er institutionaliseret ved regerings- eller retsafgørelser, eller emner, der er afhængige af sponsoren, efterforskeren eller forsøgsstedet, vil blive udelukket fra deltagelse.