Sandostatin LAR e Axitinib vs Pbo em Pnts com Carcinomas Neuroendócrinos Não Pancreáticos Bem Diferenciados Avançados

Critério de inclusão:

1. Tumor neuroendócrino G1-G2 (OMS 2010) de origem não pancreática confirmada histologicamente, funcionante e não funcionante
2. Doença metastática ou localmente avançada não passível de tratamento com intenção curativa
3. Progressão da doença clínica e/ou radiológica documentada nos 12 meses anteriores à entrada no estudo.
4. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1. Os pacientes não devem ter sido submetidos a procedimentos ablativos locais ou regionais (embolização, crioablação, ablação por radiofrequência ou outros) nos 6 meses anteriores à entrada no estudo, a menos que existam outros locais de doença mensurável ou progressão radiológica clara após a realização desses procedimentos (em nestes casos, os procedimentos de ablação local e regional serão permitidos se tiverem sido realizados pelo menos 1 mês antes da inclusão no estudo).
5. Ki-67 < 20%
6. O tratamento prévio com análogos da somatostatina é permitido
7. O tratamento prévio com interferon é permitido
8. É permitido tratamento prévio com até 2 linhas de tratamento sistêmico antineoplásico diferentes de SAs ou IFN (entende-se tratamento sistêmico como quimioterapia citotóxica convencional ou novas drogas para alvos terapêuticos como mTOR ou outro, desde que não seja direcionado contra VEGF/VEGFR). O tratamento com SAs ou IFN não conta como linhas prévias de tratamento antineoplásico.
9. O tratamento prévio com terapia direcionada contra VEGF ou VEGFR não é permitido.

10. Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500 células/mm3,
    • Contagem de plaquetas ≥ 75.000 células/mm3,
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL,
    • AST y ALT ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN), exceto se existirem metástases hepáticas, caso em que AST e ALT 5,0 ≤ x LSN são permitidos,
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN,
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min,
    • Proteinúria < 2+ por tira reativa. Se a tira reativa for ≥ 2+, uma amostra de urina de 24 horas deve ser coletada e o paciente pode ser elegível se a excreção de proteína urinária for < 2 g a cada 24 horas.
11. Homens ou mulheres com idade ≥ 18 anos.
12. Status de desempenho ECOG 0-2
13. Expectativa de vida ≥ 12 semanas
14. Pelo menos 4 semanas devem se passar desde o final do tratamento sistêmico anterior com resolução de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento para grau ≤ 1 de acordo com NCI CTCAE Versão 4.0 ou para o valor basal, exceto para alopecia ou hipotireoidismo adequadamente tratado.
15. Nenhuma evidência prévia de hipertensão não controlada deve existir, conforme documentado por 2 leituras da pressão arterial basal feitas com pelo menos 1 hora de intervalo. As leituras basais da pressão arterial sistólica devem ser ≤ 150 mm Hg e as leituras basais da pressão diastólica devem ser ≤ 90 mm Hg. Os pacientes cuja hipertensão está sendo controlada com terapia anti-hipertensiva são elegíveis.
16. As mulheres (ou seus parceiros) devem ser esterilizadas cirurgicamente ou estar na pós-menopausa, ou devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante e por pelo menos 6 meses após o tratamento do estudo. Todas as mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez negativo (soro/urina) até 7 dias antes do início do tratamento. Os homens (ou suas parceiras) devem ser esterilizados cirurgicamente ou devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante e por pelo menos 6 meses após receberem o tratamento do estudo. A definição de um método contraceptivo eficaz deve obedecer aos regulamentos locais e será baseada no critério do investigador principal ou de um associado designado. Mulheres lactantes não podem participar deste estudo.
17. Documento de consentimento informado assinado e datado declarando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes do recrutamento.
18. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento (incluindo vontade de tomar axitinibe ou placebo de acordo com a randomização), exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Os sujeitos devem ser avaliados em relação aos seguintes critérios de exclusão:

1. Os seguintes tipos de tumores endócrinos não serão incluídos: paraganglioma, tumor endócrino adrenal, tireoide, paratireoide ou hipófise.
2. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ou radioterapia nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento. A radioterapia paliativa prévia para lesões metastáticas é permitida se houver pelo menos uma lesão mensurável que não tenha sido irradiada (ou seja, se houver outras lesões-alvo não irradiadas).

3. Anomalias gastrointestinais, incluindo:

   • Incapacidade de engolir medicação oral;
   • Necessidade de alimentação intravenosa;
   • Procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção, incluindo ressecção gástrica total;
   • Tratamento para úlcera péptica ativa nos últimos 6 meses;
   • Hemorragia gastrointestinal ativa não controlada não relacionada a câncer, evidenciada por hematêmese, hematoquezia ou melena clinicamente significativa nos últimos 3 meses sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia;
   • Síndromes de má absorção;
4. Necessidade atual ou prevista de tratamento com medicamentos inibidores potentes do CYP3A4 (suco de toranja, verapamil, cetoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir e delavirdina ), a menos que possam ser substituídos por outro medicamento com potencial mínimo de inibição do CYP3A4/5. O uso de esteroides orais em baixas doses (< 5 mg/dia de prednisona ou equivalente) é permitido. A coadministração de esteroides pode aumentar as concentrações plasmáticas de axitinibe.
5. Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos que são potentes indutores do CYP3A4/5 (carbamazepina, dexametasona, felbamato, fenobarbital, fenitoína, amobarbital, nevirapina, primidona, rifabutina, rifampicina e erva de São João), a menos que possam ser substituídos por outro medicamento com potencial mínimo para indução do CYP3A4. A coadministração de indutores do CYP3A4/5 pode diminuir as concentrações plasmáticas de axitinib.
6. Necessidade de terapia anticoagulante com antagonistas orais da vitamina K. Baixas doses de anticoagulantes para manter a patência de um dispositivo de acesso venoso central ou para prevenir trombose venosa profunda são permitidas. O uso com doses terapêuticas de heparina de baixo peso molecular é permitido.
7. História clinicamente relevante de sangramento nos últimos 6 meses, incluindo hemoptise grave ou hematúria, a menos que tenha sido devido a uma causa tratada (por exemplo, tumor intestinal hemorrágico completamente ressecado).
8. Epilepsia ativa ou evidência de metástases cerebrais, compressão da medula espinhal ou meningite carcinomatosa.
9. Doença grave não controlada ou infecções ativas que podem interferir na capacidade do paciente de receber o tratamento do estudo.
10. Qualquer um dos seguintes eventos nos 12 meses anteriores à administração do medicamento do estudo: infarto do miocárdio, angina não controlada, implantação de um bypass coronário ou periférico, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório. Trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos últimos 6 meses.
11. Arritmias cardíacas de grau ≥ 2 em curso de acordo com NCI CTCAE: fibrilação atrial de qualquer grau ou intervalo QTc > 450 ms para homens ou > 470 ms para mulheres.
12. Pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida.
13. História prévia de câncer, exceto aqueles tratados com intenção curativa para câncer de pele não melanoma in situ, câncer de mama ou cervical in situ, ou aqueles tratados para qualquer câncer com intenção curativa e sem evidência de doença nos últimos 5 anos antes da inscrição no estudar.
14. Demência ou estado mental significativamente alterado que possa impedir a compressão, ou submissão de consentimento informado e conformidade com os requisitos deste protocolo.
15. Qualquer condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou que possa interferir na interpretação dos resultados e na capacidade do paciente de participar neste estudo na opinião do investigador.
16. A participação ou intenção do paciente em participar (nas 4 semanas anteriores ao início da administração do medicamento) em um estudo no qual o paciente receberá um medicamento experimental.
17. Sujeitos institucionalizados por decisão governamental ou judicial, ou dependentes do patrocinador, do investigador ou do local do ensaio serão excluídos da participação.