善宁 LAR 和 Axitinib 对比 Pbo 在晚期高分化非胰腺神经内分泌癌 Pnts 中的疗效

纳入标准：

1. G1-G2 神经内分泌肿瘤（WHO 2010），经组织学证实为非胰腺起源，有功能和无功能
2. 转移性或局部晚期疾病不适合以治愈为目的的治疗
3. 进入研究前 12 个月内记录的临床和/或放射学疾病进展。
4. 根据 RECIST 1.1 标准，患者应至少有一个可测量的病变。 患者在进入研究前的 6 个月内不应接受过局部或区域性消融手术（栓塞、冷冻消融、射频消融或其他），除非在进行这些手术后存在其他可测量疾病或明显的放射学进展（在在这些情况下，如果在参加研究前至少 1 个月进行了局部和区域消融手术，则应允许这些手术）。
5. Ki-67 < 20%
6. 允许事先使用生长抑素类似物进行治疗
7. 允许预先使用干扰素治疗
8. 允许使用最多 2 种不同于 SAs 或 IFN 的抗肿瘤全身治疗线（全身治疗被理解为常规细胞毒性化学疗法或针对 mTOR 或其他治疗靶点的新药，只要它不针对 VEGF/VEGFR）。 用 SAs 或 IFN 治疗不算作先前的抗肿瘤治疗线。
9. 不允许事先使用针对 VEGF 或 VEGFR 的靶向治疗。

10. 符合以下标准的适当器官功能：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1500个细胞/mm3，
    • 血小板计数 ≥ 75,000 个细胞/mm3，
    • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升，
    • AST y ALT ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN)，除非存在肝转移，在这种情况下，允许 AST 和 ALT 5.0 ≤ x ULN，
    • 总胆红素≤ 1.5 x ULN，
    • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min，
    • 蛋白尿 < 2+ 通过反应条。 如果反应条 ≥ 2+，则应收集 24 小时尿液样本，如果每 24 小时尿蛋白排泄量 < 2 g，则患者可能符合条件。
11. ≥ 18 岁的男性或女性。
12. ECOG 体能状态 0-2
13. 预期寿命≥12周
14. 根据 NCI CTCAE 版本 4.0 或基线，从之前的全身治疗结束到所有治疗相关毒性的消退至少 4 周或基线，脱发或适当治疗的甲状腺功能减退症除外。
15. 不应存在​​不受控制的高血压的先前证据，如间隔至少 1 小时的 2 个基线血压读数所记录的那样。 收缩压基线读数应≤ 150 mm Hg，舒张压基线读数应≤ 90 mm Hg。 高血压通过抗高血压治疗得到控制的患者符合条件。
16. 女性（或其伴侣）应进行手术绝育或已绝经，或者必须同意在接受研究治疗期间和接受研究治疗后至少 6 个月内使用有效的避孕方法。 所有育龄妇女应在开始治疗前 7 天内进行阴性妊娠试验（血清/尿液）。 男性（或其伴侣）应接受手术绝育，或必须同意在接受研究治疗期间和接受研究治疗后至少 6 个月内使用有效的避孕方法。 有效避孕方法的定义必须符合当地法规，并将基于主要研究者或指定助理的标准。 哺乳期妇女不得参加本研究。
17. 签署并注明日期的知情同意书，说明患者在招募前已被告知试验的所有相关方面。
18. 愿意并有能力遵守预定的访视、治疗计划（包括根据随机化服用阿西替尼或安慰剂的意愿）、实验室检查和其他研究程序。

排除标准：

1. 受试者必须根据以下排除标准进行评估：

1. 以下类型的内分泌肿瘤将不包括在内：副神经节瘤、肾上腺内分泌肿瘤、甲状腺、甲状旁腺或垂体。
2. 前 4 周内的大手术，或治疗开始前 2 周内的放射治疗。 如果有至少一个未被照射的可测量病灶（即，如果有其他未照射的靶病灶），则允许对转移性病灶进行先前的姑息性放疗。

3. 胃肠道异常，包括：

   • 无法吞咽口服药物；
   • 需要静脉营养；
   • 影响吸收的既往外科手术，包括全胃切除术；
   • 最近 6 个月内活动性消化性溃疡的治疗；
   • 与癌症无关的不受控制的活动性胃肠道出血，如过去 3 个月内的呕血、便血或有临床意义的黑便所证明，但没有内窥镜检查或结肠镜检查记录的消退证据；
   • 吸收不良综合征；
4. 当前或预期需要使用强效 CYP3A4 抑制剂（西柚汁、维拉帕米、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素、克拉霉素、茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、氨普那韦、福沙那韦和地拉韦定）进行治疗) 除非它们可以被另一种对 CYP3A4/5 抑制潜力最小的药物替代。 允许使用低剂量口服类固醇（< 5 毫克/天泼尼松或等效药物）。 类固醇的共同给药可能增加阿昔替尼的血浆浓度。
5. 当前使用或预计需要使用已知强效 CYP3A4/5 诱导剂（卡马西平、地塞米松、非尔氨酯、苯巴比妥、苯妥英钠、异戊巴比妥、奈韦拉平、扑米酮、利福布汀、利福平和圣约翰草）进行治疗，除非它们可以被替代另一种具有最小 CYP3A4 诱导潜力的药物。 CYP3A4/5 诱导剂的共同给药可能会降低阿西替尼的血浆浓度。
6. 需要口服维生素 K 拮抗剂进行抗凝治疗。 允许使用低剂量的抗凝剂来维持中心静脉通路装置的通畅或防止深静脉血栓形成。 允许与治疗剂量的低分子量肝素一起使用。
7. 在过去 6 个月内有临床相关的出血史，包括严重咯血或血尿，除非是由于经过治疗的原因（例如，完全切除的出血性肠肿瘤）。
8. 活动性癫痫或脑转移、脊髓受压或癌性脑膜炎的证据。
9. 严重的不受控制的疾病或活动性感染可能会干扰患者接受研究治疗的能力。
10. 研究药物给药前 12 个月内发生的任何以下事件：心肌梗塞、不受控制的心绞痛、冠状动脉或外周旁路植入术、有症状的充血性心力衰竭、中风或短暂性脑缺血发作。 过去 6 个月内有深静脉血栓形成或肺栓塞。
11. 根据 NCI CTCAE，正在进行 ≥ 2 级心律失常：任何级别的房颤或 QTc 间期男性 > 450 毫秒或女性 > 470 毫秒。
12. 患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或获得性免疫缺陷综合征相关疾病的患者。
13. 先前的癌症病史，除了以治愈为目的治疗原位非黑色素瘤皮肤癌、原位乳腺癌或宫颈癌，或以治愈为目的治疗任何癌症且在入组前的最后 5 年内没有疾病证据的那些学习。
14. 痴呆症或显着改变的精神状态可能会阻止压缩，或提交知情同意书和遵守本协议的要求。
15. 任何严重的、急性或慢性的医学或精神疾病，或实验室异常，可能会增加与参与研究或研究药物给药相关的风险，或可能干扰结果的解释，并可能干扰患者的能力在研究者的意见下参加这项研究。
16. 患者参与或打算参与（在开始给药前的 4 周内）患者将接受试验性医药产品的研究。
17. 由政府或司法决定收容的受试者，或依赖申办者、研究者或试验场所的受试者将被排除在参与之外。