Сандостатин LAR и акситиниб по сравнению с Pbo в Pnts с развитыми хорошо дифференцированными непанкреатическими нейроэндокринными карциномами

Критерии включения:

1. Нейроэндокринная опухоль G1-G2 (ВОЗ 2010) гистологически подтвержденного непанкреатического происхождения, функционирующая и нефункционирующая
2. Метастатическое или местно-распространенное заболевание, не поддающееся радикальному лечению.
3. Клиническое и/или рентгенологическое прогрессирование заболевания, документированное за 12 месяцев до включения в исследование.
4. Пациенты должны иметь как минимум одно поддающееся измерению поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1. Пациенты не должны подвергаться местным или регионарным абляционным процедурам (эмболизация, криоабляция, радиочастотная абляция или другие) в течение 6 месяцев до включения в исследование, за исключением случаев, когда после проведения этих процедур обнаруживаются другие локализации поддающегося измерению заболевания или явное рентгенологическое прогрессирование (в В этих случаях разрешены процедуры локальной и регионарной абляции, если они были выполнены не менее чем за 1 месяц до включения в исследование).
5. Ки-67 < 20%
6. Допускается предварительное лечение аналогами соматостатина.
7. Допускается предварительное лечение интерфероном
8. Допускается предварительное лечение с использованием до 2 противоопухолевых системных линий лечения, отличных от СА или ИФН (под системным лечением понимается обычная цитотоксическая химиотерапия или новые препараты для терапевтических мишеней, такие как mTOR или другие, если они не направлены против VEGF/VEGFR). Лечение СА или ИФН не считается предшествующими курсами противоопухолевого лечения.
9. Предварительное лечение таргетной терапией против VEGF или VEGFR не допускается.

10. Адекватная функция органа определяется по следующим критериям:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3,
    • Количество тромбоцитов ≥ 75 000 клеток/мм3,
    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл,
    • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х верхней границы нормы (ВГН), за исключением случаев наличия метастазов в печени, в этом случае допускается АСТ и АЛТ 5,0 ≤ х ВГН,
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН,
    • креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин,
    • Протеинурия < 2+ по реактивной полоске. Если реактивная полоска ≥ 2+, следует собрать 24-часовой образец мочи, и пациент может соответствовать критериям, если экскреция белка с мочой составляет < 2 г каждые 24 часа.
11. Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет.
12. Состояние производительности ECOG 0-2
13. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
14. По крайней мере, 4 недели должны пройти с момента окончания предыдущего системного лечения с исчезновением всех связанных с лечением токсических явлений до степени ≤ 1 в соответствии с версией 4.0 NCI CTCAE или до исходного уровня, за исключением алопеции или гипотиреоза, пролеченного надлежащим образом.
15. Не должно существовать предварительных доказательств неконтролируемой артериальной гипертензии, что подтверждается двумя исходными показаниями артериального давления, снятыми с интервалом не менее 1 часа. Исходные показания систолического артериального давления должны быть ≤ 150 мм рт.ст., а исходные показания диастолического давления должны быть ≤ 90 мм рт.ст. Пациенты, у которых артериальная гипертензия контролируется антигипертензивной терапией, имеют право на участие.
16. Женщины (или их партнеры) должны быть стерилизованы хирургическим путем или в постменопаузе, или должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время и в течение как минимум 6 месяцев после получения исследуемого лечения. Все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка/моча) в течение 7 дней до начала лечения. Мужчины (или их партнеры) должны быть стерилизованы хирургическим путем или должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время и в течение как минимум 6 месяцев после получения исследуемого лечения. Определение эффективного метода контрацепции должно соответствовать местным правилам и основываться на критериях главного исследователя или назначенного сотрудника. Кормящие женщины не могут участвовать в этом исследовании.
17. Подписанный и датированный документ об информированном согласии, в котором указывается, что пациент был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения в исследование.
18. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения (включая готовность принимать акситиниб или плацебо в соответствии с рандомизацией), лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

1. Субъекты должны быть оценены в отношении следующих критериев исключения:

1. Следующие типы эндокринных опухолей не будут включены: параганглиома, опухоль надпочечников, опухоль щитовидной железы, паращитовидной железы или гипофиза.
2. Обширное хирургическое вмешательство в течение предшествующих 4 недель или лучевая терапия в течение 2 недель до начала лечения. Предварительная паллиативная лучевая терапия метастатических поражений разрешается, если имеется по крайней мере одно измеримое поражение, которое не подвергалось облучению (т. е. если есть другие необлученные поражения-мишени).

3. Желудочно-кишечные аномалии, в том числе:

   • невозможность проглотить пероральный препарат;
   • Необходимость внутривенного питания;
   • Предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, включая тотальную резекцию желудка;
   • Лечение активной язвенной болезни в течение последних 6 месяцев;
   • Неконтролируемое активное желудочно-кишечное кровотечение, не связанное с раком, о чем свидетельствуют кровавая рвота, гематохезия или клинически значимая мелена за последние 3 месяца без признаков разрешения, подтвержденных эндоскопией или колоноскопией;
   • синдромы мальабсорбции;
4. Current or anticipated need for treatment with drugs that are potent inhibitors of CYP3A4 (grapefruit juice, verapamil, ketoconazole, miconazole, itraconazole, erythromycin, telithromycin, clarithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, and delavirdine ), если их нельзя заменить другим лекарством с минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4/5. Допускается использование низких доз пероральных стероидов (< 5 мг/день преднизолона или его эквивалента). Одновременное применение со стероидами может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови.
5. Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении препаратами, известными как мощные индукторы CYP3A4/5 (карбамазепин, дексаметазон, фелбамат, фенобарбитал, фенитоин, амобарбитал, невирапин, примидон, рифабутин, рифампицин и зверобой продырявленный), если их нельзя заменить другими препаратами. другой препарат с минимальным потенциалом индукции CYP3A4. Одновременное применение индукторов CYP3A4/5 может снизить концентрацию акситиниба в плазме.
6. Необходимость антикоагулянтной терапии пероральными антагонистами витамина К. Разрешены низкие дозы антикоагулянтов для поддержания проходимости устройства центрального венозного доступа или для предотвращения тромбоза глубоких вен. Допускается применение с терапевтическими дозами низкомолекулярного гепарина.
7. Клинически значимое кровотечение в анамнезе за последние 6 месяцев, включая тяжелое кровохарканье или гематурию, если оно не было вызвано лечением (например, полностью удалена кровоточащая опухоль кишечника).
8. Активная эпилепсия или признаки метастазов в головной мозг, компрессия спинного мозга или карциноматозный менингит.
9. Серьезное неконтролируемое заболевание или активные инфекции, которые могут помешать пациенту получать исследуемое лечение.
10. Любое из следующих событий в течение 12 месяцев до введения исследуемого препарата: инфаркт миокарда, неконтролируемая стенокардия, имплантация коронарного или периферического шунта, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инсульт или транзиторная ишемическая атака. Тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в предшествующие 6 месяцев.
11. Сохраняющиеся сердечные аритмии ≥ 2 степени по NCI CTCAE: фибрилляция предсердий любой степени или интервал QTc > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин.
12. Пациенты с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболеванием, связанным с синдромом приобретенного иммунодефицита.
13. Рак в анамнезе, за исключением тех, кто лечился с целью лечения немеланомного рака кожи in situ, рака молочной железы или шейки матки in situ, или тех, кто лечился от любого вида рака с лечебной целью и не имел признаков заболевания в течение последних 5 лет до включения в исследование. изучать.
14. Деменция или значительно измененное психическое состояние, которые могут предотвратить сдавление или предоставление информированного согласия и соблюдение требований настоящего протокола.
15. Любое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут повлиять на интерпретацию результатов, а также на способность пациента принять участие в этом исследовании по мнению следователя.
16. Участие или намерение пациента участвовать (за 4 недели до начала приема препарата) в исследовании, в котором пациент будет получать исследуемый лекарственный препарат.
17. Субъекты, помещенные в лечебные учреждения по решению правительства или суда, или субъекты, находящиеся на иждивении спонсора, исследователя или исследовательского центра, будут исключены из участия.