Sandostatin LAR y Axitinib vs Pbo en pacientes con carcinomas neuroendocrinos avanzados bien diferenciados no pancreáticos

Criterios de inclusión:

1. Tumor neuroendocrino G1-G2 (OMS 2010) de origen no pancreático confirmado histológicamente, funcionante y no funcionante
2. Enfermedad metastásica o localmente avanzada no susceptible de tratamiento con intención curativa
3. Progresión clínica y/o radiológica de la enfermedad documentada en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio.
4. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible según lo definido por los criterios RECIST 1.1. Los pacientes no deben haber sido sometidos a procedimientos ablativos locales o regionales (embolización, crioablación, ablación por radiofrecuencia u otros) en los 6 meses previos a ingresar al estudio, a menos que existan otras localizaciones de enfermedad medible o progresión radiológica clara después de realizar estos procedimientos (en estos casos, se permitirán los procedimientos de ablación locales y regionales si se han realizado al menos 1 mes antes de la inscripción en el estudio).
5. Ki-67 <20%
6. Se permite el tratamiento previo con análogos de somatostatina
7. Se permite el tratamiento previo con interferón
8. Se permite el tratamiento previo con hasta 2 líneas de tratamiento sistémico antineoplásico distintas de SAs o IFN (se entiende por tratamiento sistémico la quimioterapia citotóxica convencional o nuevos fármacos para dianas terapéuticas como mTOR u otros, siempre que no esté dirigido contra VEGF/VEGFR). El tratamiento con AS o IFN no cuenta como líneas previas de tratamiento antineoplásico.
9. No se permite el tratamiento previo con terapia dirigida contra VEGF o VEGFR.

10. Función adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/mm3,
    • Recuento de plaquetas ≥ 75.000 células/mm3,
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL,
    • AST y ALT ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN), excepto si existen metástasis hepáticas, en cuyo caso se permite AST y ALT 5,0 ≤ x LSN,
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN,
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min,
    • Proteinuria < 2+ por tira reactiva. Si la tira reactiva es ≥ 2+, se debe recolectar una muestra de orina de 24 horas y el paciente puede ser elegible si la excreción urinaria de proteínas es < 2 g cada 24 horas.
11. Hombres o mujeres de ≥ 18 años.
12. Estado funcional ECOG 0-2
13. Esperanza de vida ≥ 12 semanas
14. Deben pasar al menos 4 semanas desde el final del tratamiento sistémico previo con resolución de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento a grado ≤ 1 según NCI CTCAE Versión 4.0 o al inicio, excepto por alopecia o hipotiroidismo adecuadamente tratado.
15. No debe existir evidencia previa de hipertensión no controlada, según lo documentado por 2 lecturas de presión arterial de referencia tomadas con al menos 1 hora de diferencia. Las lecturas iniciales de la presión arterial sistólica deben ser ≤ 150 mm Hg y las lecturas iniciales de la presión diastólica deben ser ≤ 90 mm Hg. Los pacientes cuya hipertensión está siendo controlada con terapia antihipertensiva son elegibles.
16. Las mujeres (o sus parejas) deben esterilizarse quirúrgicamente o ser posmenopáusicas, o deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante y durante al menos 6 meses después de recibir el tratamiento del estudio. Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (suero/orina) dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento. Los hombres (o sus parejas) deben ser esterilizados quirúrgicamente o deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante y durante al menos 6 meses después de recibir el tratamiento del estudio. La definición de un método anticonceptivo eficaz debe cumplir con la normativa local y se basará en el criterio del investigador principal o asociado designado. Las mujeres lactantes no pueden participar en este estudio.
17. Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes del reclutamiento.
18. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento (incluida la voluntad de tomar axitinib o placebo según la aleatorización), pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Los sujetos deberán ser evaluados con respecto a los siguientes criterios de exclusión:

1. No se incluirán los siguientes tipos de tumores endocrinos: paraganglioma, tumor endocrino suprarrenal, tiroides, paratiroides o pituitaria.
2. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores o radioterapia en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento. Se permite la radioterapia paliativa previa para lesiones metastásicas si hay al menos una lesión medible que no ha sido irradiada (es decir, si hay otras lesiones diana no irradiadas).

3. Anomalías gastrointestinales, que incluyen:

   • Incapacidad para tragar medicamentos orales;
   • Necesidad de alimentación intravenosa;
   • Procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, incluida la resección gástrica total;
   • Tratamiento de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses;
   • Sangrado gastrointestinal activo no controlado no relacionado con cáncer, evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena clínicamente significativa en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia;
   • síndromes de malabsorción;
4. Necesidad actual o anticipada de tratamiento con medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4 (jugo de toronja, verapamilo, ketoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir y delavirdina ) a menos que puedan ser reemplazados por otro medicamento con un potencial mínimo de inhibición de CYP3A4/5. Se permite el uso de esteroides orales a dosis bajas (< 5 mg/día de prednisona o equivalente). La administración conjunta de esteroides puede aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib.
5. Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4/5 (carbamazepina, dexametasona, felbamato, fenobarbital, fenitoína, amobarbital, nevirapina, primidona, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan), a menos que puedan ser reemplazados por otro medicamento con potencial mínimo para la inducción de CYP3A4. La administración conjunta de inductores de CYP3A4/5 puede disminuir las concentraciones plasmáticas de axitinib.
6. Necesidad de tratamiento anticoagulante con antagonistas orales de la vitamina K. Se permiten dosis bajas de anticoagulantes para mantener la permeabilidad de un dispositivo de acceso venoso central o para prevenir la trombosis venosa profunda. Se permite el uso con dosis terapéuticas de heparina de bajo peso molecular.
7. Historia clínicamente relevante de sangrado en los últimos 6 meses, incluyendo hemoptisis severa o hematuria, a menos que haya sido debido a una causa tratada (p. ej., tumor intestinal sangrante completamente resecado).
8. Epilepsia activa o evidencia de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal o meningitis carcinomatosa.
9. Enfermedad grave no controlada o infecciones activas que puedan interferir con la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del estudio.
10. Cualquiera de los siguientes eventos en los 12 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina no controlada, implantación de un bypass coronario o periférico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio. Trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar en los 6 meses previos.
11. Arritmias cardíacas en curso de grado ≥ 2 según NCI CTCAE: fibrilación auricular de cualquier grado o intervalo QTc > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres.
12. Pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
13. Historial previo de cáncer, excepto aquellos tratados con intención curativa por cáncer de piel no melanoma in situ, cáncer de mama o de cuello uterino in situ, o aquellos tratados por cualquier cáncer con intención curativa y sin evidencia de enfermedad en los últimos 5 años antes de la inscripción en el estudiar.
14. Demencia o estado mental significativamente alterado que impida la compresión, o la presentación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
15. Cualquier condición médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados, y que pueda interferir con la capacidad del paciente para participar en este estudio a juicio del investigador.
16. La participación o intención de participar del paciente (en las 4 semanas previas al inicio de la administración del fármaco) en un estudio en el que el paciente recibirá un medicamento en investigación.
17. Serán excluidos de la participación los sujetos que se encuentren institucionalizados por decisión gubernamental o judicial, o los sujetos que dependan del patrocinador, del investigador o del lugar del ensayo.