Sandostatin LAR en Axitinib versus Pbo in Pnts met geavanceerde, goed gedifferentieerde niet-pancreas neuro-endocriene carcinomen

Inclusiecriteria:

1. G1-G2 neuro-endocriene tumor (WHO 2010) van histologisch bevestigde niet-pancreatische oorsprong, functionerend en niet-functionerend
2. Gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor behandeling met curatieve bedoelingen
3. Klinische en/of radiologische ziekteprogressie gedocumenteerd in de 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
4. Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door de RECIST 1.1-criteria. Patiënten mogen geen lokale of regionale ablatieve procedures (embolisatie, cryoablatie, radiofrequente ablatie of andere) hebben ondergaan in de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tenzij er andere locaties zijn met meetbare ziekte of duidelijke radiologische progressie na het uitvoeren van deze procedures (in in deze gevallen zijn lokale en regionale ablatieprocedures toegestaan ​​als ze ten minste 1 maand voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek zijn uitgevoerd).
5. Ki-67 < 20%
6. Voorafgaande behandeling met somatostatine-analogen is toegestaan
7. Voorafgaande behandeling met interferon is toegestaan
8. Voorafgaande behandeling is toegestaan ​​met maximaal 2 antineoplastische systemische behandelingslijnen die verschillen van SA's of IFN (onder systemische behandeling wordt verstaan ​​conventionele cytotoxische chemotherapie of nieuwe geneesmiddelen voor therapeutische doelen zoals mTOR of andere, zolang deze niet gericht is tegen VEGF/VEGFR). Behandeling met SA's of IFN telt niet als eerdere lijnen van antineoplastische behandeling.
9. Voorafgaande behandeling met gerichte therapie tegen VEGF of VEGFR is niet toegestaan.

10. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500 cellen/mm3,
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000 cellen/mm3,
    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl,
    • ASAT y ALAT ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve als er levermetastasen zijn, in welk geval ASAT en ALAT 5,0 ≤ x ULN zijn toegestaan,
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN,
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min,
    • Proteïnurie < 2+ door reactieve strip. Als de reactieve strip ≥ 2+ is, moet een 24-uurs urinemonster worden verzameld en kan de patiënt in aanmerking komen als de urine-eiwituitscheiding < 2 g per 24 uur is.
11. Mannen of vrouwen van ≥ 18 jaar.
12. ECOG-prestatiestatus 0-2
13. Levensverwachting ≥ 12 weken
14. Er moeten ten minste 4 weken verstrijken vanaf het einde van de vorige systemische behandeling met herstel van alle behandelingsgerelateerde toxiciteiten tot graad ≤ 1 volgens NCI CTCAE versie 4.0 of tot baseline, behalve voor alopecia of goed behandelde hypothyreoïdie.
15. Er mag geen voorafgaand bewijs zijn van ongecontroleerde hypertensie, zoals gedocumenteerd door 2 baseline bloeddrukmetingen die met een tussenpoos van ten minste 1 uur zijn genomen. Basiswaarden van de systolische bloeddruk moeten ≤ 150 mm Hg zijn en basiswaarden van de diastolische druk moeten ≤ 90 mm Hg zijn. Patiënten bij wie de hypertensie onder controle wordt gehouden met antihypertensiva komen in aanmerking.
16. Vrouwen (of hun partners) moeten chirurgisch gesteriliseerd zijn of postmenopauzaal zijn, of moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens en gedurende ten minste 6 maanden na de studiebehandeling. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest (serum/urine) hebben. Mannen (of hun partners) moeten chirurgisch worden gesteriliseerd of moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens en gedurende ten minste 6 maanden na de studiebehandeling. De definitie van een effectieve anticonceptiemethode moet voldoen aan de lokale regelgeving en zal gebaseerd zijn op het criterium van de hoofdonderzoeker of een aangewezen medewerker. Vrouwen die borstvoeding geven mogen niet deelnemen aan dit onderzoek.
17. Ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming waarin staat dat de patiënt voorafgaand aan de werving op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
18. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen (inclusief bereidheid om axitinib of placebo te nemen volgens randomisatie), laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen worden beoordeeld op de volgende uitsluitingscriteria:

1. De volgende soorten endocriene tumoren worden niet opgenomen: paraganglioom, bijnier-endocriene tumor, schildklier, bijschildklier of hypofyse.
2. Grote operatie in de afgelopen 4 weken, of bestraling binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling. Voorafgaande palliatieve radiotherapie voor gemetastaseerde laesies is toegestaan ​​als er ten minste één meetbare laesie is die niet is bestraald (d.w.z. als er andere niet-bestraalde doellaesies zijn).

3. Gastro-intestinale afwijkingen, waaronder:

   • Onvermogen om orale medicatie in te slikken;
   • Behoefte aan intraveneuze voeding;
   • Eerdere chirurgische procedures die de absorptie beïnvloeden, inclusief totale maagresectie;
   • Behandeling van een actieve maagzweer in de afgelopen 6 maanden;
   • Ongecontroleerde actieve gastro-intestinale bloeding die geen verband houdt met kanker, zoals blijkt uit hematemese, hematochezie of klinisch significante melena in de afgelopen 3 maanden zonder bewijs van herstel gedocumenteerd door endoscopie of colonoscopie;
   • Malabsorptiesyndromen;
4. Huidige of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen die krachtige CYP3A4-remmers zijn (pompelmoessap, verapamil, ketoconazol, miconazol, itraconazol, erytromycine, telitromycine, claritromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir en delavirdine) ) tenzij ze kunnen worden vervangen door een ander medicijn met minimaal potentieel voor CYP3A4/5-remming. Het gebruik van laaggedoseerde orale steroïden (< 5 mg/dag prednison of equivalent) is toegestaan. Gelijktijdige toediening van steroïden kan de plasmaconcentraties van axitinib verhogen.
5. Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4/5-inductoren zijn (carbamazepine, dexamethason, felbamaat, fenobarbital, fenytoïne, amobarbital, nevirapine, primidon, rifabutine, rifampicine en sint-janskruid), tenzij ze kunnen worden vervangen door een ander medicijn met minimaal potentieel voor CYP3A4-inductie. Gelijktijdige toediening van CYP3A4/5-inductoren kan de plasmaconcentraties van axitinib verlagen.
6. Behoefte aan anticoagulantia met orale vitamine K-antagonisten. Lage doses antistollingsmiddelen om de doorgankelijkheid van een centraal veneuze toegangsinrichting te behouden of om diepe veneuze trombose te voorkomen, zijn toegestaan. Gebruik met therapeutische doses laagmoleculaire heparine is toegestaan.
7. Klinisch relevante voorgeschiedenis van bloedingen in de afgelopen 6 maanden, waaronder ernstige bloedspuwing of hematurie, tenzij dit te wijten is aan een behandelde oorzaak (bijv. volledig weggesneden bloedende darmtumor).
8. Actieve epilepsie of tekenen van hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg of carcinomateuze meningitis.
9. Ernstige ongecontroleerde ziekte of actieve infecties die kunnen interfereren met het vermogen van de patiënt om de onderzoeksbehandeling te krijgen.
10. Een van de volgende gebeurtenissen in de 12 maanden voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel: myocardinfarct, ongecontroleerde angina pectoris, implantatie van een coronaire of perifere bypass, symptomatisch congestief hartfalen, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval. Diepe veneuze trombose of longembolie in de voorgaande 6 maanden.
11. Lopende graad ≥ 2 hartritmestoornissen volgens NCI CTCAE: atriumfibrilleren van elke graad of QTc-interval > 450 ms voor mannen of > 470 ms voor vrouwen.
12. Patiënten met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of een aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom gerelateerde ziekte.
13. Voorgeschiedenis van kanker, behalve degenen die curatief zijn behandeld voor niet-melanome huidkanker in situ, borst- of baarmoederhalskanker in situ, of degenen die zijn behandeld voor enige vorm van kanker met curatieve intentie en geen bewijs van ziekte in de laatste 5 jaar voorafgaand aan inschrijving in de studie.
14. Dementie of een aanzienlijk veranderde mentale toestand die compressie of indiening van geïnformeerde toestemming en naleving van de vereisten van dit protocol zou kunnen voorkomen.
15. Elke ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of met de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of die de interpretatie van resultaten kan verstoren, en die het vermogen van de patiënt om naar de mening van de onderzoeker deelnemen aan dit onderzoek.
16. De deelname of intentie van de patiënt om deel te nemen (in de 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het geneesmiddel) aan een studie waarin de patiënt een geneesmiddel voor onderzoek zal krijgen.
17. Proefpersonen die bij overheids- of rechterlijke beslissing zijn geïnstitutionaliseerd, of proefpersonen die afhankelijk zijn van de opdrachtgever, de onderzoeker of de onderzoekslocatie, worden uitgesloten van deelname.