Partiellt HLA-felmatchad (haploidentisk) allogen benmärgstransplantation

Allogen stamcellstransplantation är en potentiellt botande behandling för patienter med hematologiska maligniteter som leukemi, lymfom och myelom som löper hög risk för återfall. Förutom potentialen att leverera höga doser av kemoterapi eller strålning ger denna procedur fördelen med ett immunologiskt vapen mot sjukdom i form av transplantat kontra tumöreffekt.

De viktigaste variablerna som påverkar resultatet av allogen transplantation inkluderar: patienturval (ålder och komorbiditeter); sjukdomsstatus vid tidpunkten för transplantation (remission vs aktiv sjukdom); typ av donator (HLA-matchad vs. felmatchad eller relaterad vs. orelaterad); typ av konditionering; källa till stamceller (benmärg kontra perifert blod). De senaste framstegen inom området stamcellstransplantation har avsevärt sänkt transplantationsrelaterad sjuklighet och dödlighet.

Tillgången till stamcellstransplantation som behandlingsmodalitet är beroende av tillgången på en lämplig donator. Bästa resultaten tros inträffa hos HLA-matchade syskondonatorer. Chansen att ett syskon blir HLA-matchat är cirka 25 %. Trots utvecklingen av stora världsomspännande givarregister är sannolikheten att hitta en HLA-matchad obesläktad givare 60-70 % i bästa fall och sjunker till 10 % i vissa etniska minoriteter. Dessutom är processen att identifiera, bekräfta och skörda en icke-närstående donator besvärlig och tidskrävande vid en tidpunkt då patienten omedelbart måste gå vidare till transplantation (tiden från inledande av sökning till identifiering av en icke-närstående donator-identifiering tar i median 49 dagar). Därför är utvecklingen av alternativa källor för hematopoetiska stamceller ett område av enormt intresse för många forskare.

Alternativa källor inkluderar navelsträngsblod och haploidentiska HLA-givare. Navelsträngsblod har varit en attraktiv källa som tillåter omedelbar tillgänglighet och möjligen en lägre frekvens av transplantat kontra värdsjukdom (GVHD). Emellertid förblir försening av engraftment, särskilt efter myeloablativ konditionering, en betydande nackdel. Haploidentiska transplantationer har några av samma fördelar med praktiskt taget alla patienter som har omedelbar tillgång till en lämplig och villig donator i form av en delvis HLA-matchad familjemedlem. Dessutom möjliggör antalet potentiella donatorer givareval baserat på faktorer som ålder, kön, KIR-alloreaktivitet. Slutligen är donatorn lätt tillgänglig för framtida cellulära terapier såsom donatorlymfocytinfusion.

Tidiga försök till haploidentisk transplantation hämmades av höga frekvenser av transplantatfel och allvarlig transplantat-mot-värdsjukdom. De senaste framstegen inom profylax av transplantat kontra värdsjukdom med hög dos cyklofosfamid (Cy) efter transplantation har övervunnit dessa barriärer i stor utsträckning. Publicerade studier har visat att HLA-haploidentisk benmärgstransplantation (BMT) efter icke-myeloablativ konditionering och användning av 2 doser av post-transplantation Cy följt av takrolimus och mykofenolatmofetil (MMF) är en väl tolererad procedur. Den främsta orsaken till behandlingsmisslyckande i denna högriskpopulation var dock tidigt återfall. Eftersom konditioneringsintensiteten tydligt har kopplats till återfallsfrekvensen vid flera sjukdomar, antas det att användning av konditionering med högre antitumörpotential kommer att leda till en lägre återfallsfrekvens.

Med tanke på framstegen inom GVHD-profylax med Cy efter transplantation, är reducerad intensitetskonditionering med Fludarabin, Busulfan och total kroppsbestrålning kombinerat med högdos efter transplantation Cy plattformen för denna studie. Toxiciteten för denna konditioneringsregim med reducerad intensitet förväntas inte skilja sig nämnvärt från tidigare data som innehåller Cy efter transplantation. Emellertid kan denna behandling ha högre antitumörpotential vilket resulterar i en minskad återfallsfrekvens.