Transplante de medula óssea alogênico com HLA parcialmente incompatível (haploidêntico)

O transplante alogênico de células-tronco é um tratamento potencialmente curativo para pacientes com neoplasias hematológicas, como leucemia, linfoma e mieloma, que apresentam alto risco de recaída. Além do potencial para administrar altas doses de quimioterapia ou radiação, esse procedimento oferece o benefício de uma arma imunológica contra a doença na forma do efeito enxerto versus tumor.

As principais variáveis ​​que afetam o resultado do transplante alogênico incluem: seleção do paciente (idade e comorbidades); estado da doença no momento do transplante (remissão vs. doença ativa); tipo de doador (HLA compatível vs. incompatível ou aparentado vs. não aparentado); tipo de regime de condicionamento; fonte de células estaminais (medula óssea vs. sangue periférico). Avanços recentes no campo do transplante de células-tronco reduziram substancialmente a morbidade e a mortalidade relacionadas ao transplante.

A disponibilidade de transplante de células-tronco como modalidade de tratamento depende da disponibilidade de um doador adequado. Acredita-se que os melhores resultados ocorram em doadores irmãos HLA compatíveis. A chance de um irmão ser HLA compatível é de aproximadamente 25%. Apesar do desenvolvimento de grandes registros de doadores em todo o mundo, a probabilidade de encontrar um doador sem parentesco HLA compatível é de 60-70% na melhor das hipóteses e cai para 10% em algumas minorias étnicas. Além disso, o processo de identificação, confirmação e coleta de um doador não aparentado é complicado e demorado em um momento em que o paciente deve proceder imediatamente ao transplante (o tempo desde o início da busca até a identificação de um doador não aparentado leva em média 49 dias). Portanto, o desenvolvimento de fontes alternativas de células-tronco hematopoiéticas é uma área de imenso interesse para muitos investigadores.

Fontes alternativas incluem sangue do cordão umbilical e doadores haploidênticos HLA. O sangue do cordão umbilical tem sido uma fonte atraente, permitindo disponibilidade imediata e possivelmente uma taxa mais baixa de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). No entanto, o atraso no enxerto, particularmente após o condicionamento mieloablativo, continua sendo uma desvantagem significativa. Os transplantes haploidênticos trazem algumas das mesmas vantagens com praticamente todos os pacientes tendo acesso imediato a um doador adequado e disposto na forma de um membro da família parcialmente compatível com o HLA. Além disso, o número de doadores potenciais permite a seleção de doadores com base em fatores como idade, sexo, alorreatividade KIR. Finalmente, o doador está prontamente disponível para futuras terapias celulares, como a infusão de linfócitos do doador.

As primeiras tentativas de transplante haploidêntico foram prejudicadas por altas taxas de falha do enxerto e doença grave do enxerto contra o hospedeiro. Avanços recentes na profilaxia da doença do enxerto versus hospedeiro com altas doses de ciclofosfamida (Cy) pós-transplante superaram essas barreiras em grande parte. Estudos publicados demonstraram que o transplante de medula óssea (BMT) haploidêntico HLA após condicionamento não mieloablativo e usando 2 doses de Cy pós-transplante seguido de tacrolimo e micofenolato de mofetil (MMF) é um procedimento bem tolerado. No entanto, a principal causa de falha do tratamento nesta população de alto risco foi a recaída precoce. Como a intensidade do condicionamento tem sido claramente associada a taxas de recaída em várias doenças, postula-se que a utilização de condicionamento com maior potencial antitumoral levará a uma taxa de recaída menor.

Dados os avanços na profilaxia da GVHD com Cy pós-transplante, condicionamento de intensidade reduzida com Fludarabina, Bussulfan e irradiação corporal total combinada com Cy pós-transplante de alta dose é a plataforma para este estudo. Não se espera que as toxicidades deste regime de condicionamento de intensidade reduzida difiram substancialmente dos dados anteriores incorporando Cy pós-transplante. No entanto, este regime pode ter maior potencial antitumoral, resultando em uma diminuição da taxa de recaída.