Częściowo niedopasowany HLA (haploidentyczny) allogeniczny przeszczep szpiku kostnego

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych jest potencjalnie leczniczą metodą leczenia pacjentów z nowotworami hematologicznymi, takimi jak białaczka, chłoniak i szpiczak, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu choroby. Oprócz możliwości dostarczenia wysokich dawek chemioterapii lub promieniowania, procedura ta zapewnia korzyści w postaci broni immunologicznej przeciwko chorobie w postaci efektu przeszczep przeciwko nowotworowi.

Do głównych zmiennych wpływających na wynik przeszczepu allogenicznego należą: dobór pacjentów (wiek i choroby współistniejące); stan choroby w momencie przeszczepu (remisja vs. aktywna choroba); rodzaj dawcy (HLA dopasowany vs. niedopasowany lub spokrewniony vs. niespokrewniony); rodzaj schematu kondycjonowania; źródło komórek macierzystych (szpik kostny vs. krew obwodowa). Ostatnie postępy w dziedzinie przeszczepów komórek macierzystych znacznie obniżyły zachorowalność i śmiertelność związaną z przeszczepami.

Dostępność przeszczepu komórek macierzystych jako metody leczenia zależy od dostępności odpowiedniego dawcy. Uważa się, że najlepsze wyniki uzyskuje się u dawców z rodzeństwa dobranych pod względem HLA. Szansa na dopasowanie HLA rodzeństwa wynosi około 25%. Pomimo rozwoju dużych światowych rejestrów dawców prawdopodobieństwo znalezienia niespokrewnionego dawcy zgodnego z HLA wynosi w najlepszym razie 60-70% i spada do 10% w przypadku niektórych mniejszości etnicznych. Ponadto proces identyfikacji, potwierdzenia i pobrania dawcy niespokrewnionego jest uciążliwy i czasochłonny w czasie, gdy pacjent musi niezwłocznie przystąpić do przeszczepu (czas od rozpoczęcia poszukiwań do identyfikacji dawcy niespokrewnionego wynosi średnio 49 dni). Dlatego rozwój alternatywnych źródeł hematopoetycznych komórek macierzystych jest obszarem ogromnego zainteresowania wielu badaczy.

Alternatywne źródła obejmują krew pępowinową i dawców haploidentycznych HLA. Krew pępowinowa jest atrakcyjnym źródłem umożliwiającym natychmiastową dostępność i prawdopodobnie niższy wskaźnik choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Jednak opóźnienie wszczepienia, szczególnie po kondycjonowaniu mieloablacyjnym, pozostaje istotną wadą. Przeszczepy haploidentyczne niosą ze sobą te same korzyści, ponieważ praktycznie wszyscy pacjenci mają natychmiastowy dostęp do odpowiedniego i chętnego dawcy w postaci członka rodziny częściowo dopasowanego pod względem HLA. Ponadto liczba potencjalnych dawców pozwala na selekcję dawców na podstawie takich czynników jak wiek, płeć, alloreaktywność KIR. Wreszcie dawca jest łatwo dostępny dla przyszłych terapii komórkowych, takich jak infuzja limfocytów dawcy.

Wczesne próby haploidentycznej transplantacji były utrudnione przez wysoki odsetek niepowodzeń przeszczepu i ciężką chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi. Niedawne postępy w profilaktyce choroby przeszczep przeciw gospodarzowi za pomocą cyklofosfamidu (Cy) w dużych dawkach po przeszczepie pokonały w dużym stopniu te bariery. Opublikowane badania wykazały, że haploidentyczny przeszczep szpiku kostnego (BMT) HLA po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym i zastosowaniu 2 dawek potransplantacyjnej Cy, a następnie takrolimusu i mykofenolanu mofetylu (MMF) jest procedurą dobrze tolerowaną. Jednak główną przyczyną niepowodzenia leczenia w tej populacji wysokiego ryzyka był wczesny nawrót choroby. Ponieważ intensywność kondycjonowania została wyraźnie powiązana z częstością nawrotów w wielu chorobach, postuluje się, że wykorzystanie kondycjonowania o wyższym potencjale przeciwnowotworowym doprowadzi do niższej częstości nawrotów.

Biorąc pod uwagę postępy w profilaktyce GVHD za pomocą Cy po przeszczepie, platformą dla tego badania jest kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności za pomocą Fludarabiny, Busulfanu i napromienianie całego ciała w połączeniu z wysoką dawką Cy po przeszczepie. Nie oczekuje się, aby toksyczności tego schematu kondycjonowania o zmniejszonej intensywności różniły się zasadniczo od poprzednich danych obejmujących Cy po przeszczepie. Jednak ten schemat może mieć wyższy potencjał przeciwnowotworowy, co skutkuje zmniejszoną częstością nawrotów.