Delvist HLA mismatchet (haploidentisk) allogen knoglemarvstransplantation

Allogen stamcelletransplantation er en potentielt helbredende behandling for patienter med hæmatologiske maligniteter såsom leukæmi, lymfom og myelom, som har høj risiko for tilbagefald. Ud over potentialet til at levere høje doser af kemoterapi eller stråling giver denne procedure fordelen ved et immunologisk våben mod sygdom i form af graft versus tumor-effekt.

De vigtigste variabler, der påvirker resultatet af allogen transplantation, omfatter: patientvalg (alder og komorbiditeter); sygdomsstatus på tidspunktet for transplantation (remission vs. aktiv sygdom); type donor (HLA-matchet vs. mismatchet eller relateret vs. ikke-relateret); type konditionering; kilde til stamceller (knoglemarv vs. perifert blod). Nylige fremskridt inden for stamcelletransplantation har væsentligt sænket transplantationsrelateret sygelighed og dødelighed.

Tilgængeligheden af ​​stamcelletransplantation som behandlingsmodalitet afhænger af tilgængeligheden af ​​en passende donor. De bedste resultater menes at forekomme hos HLA-matchede søskendedonorer. Chancen for at en søskende bliver HLA-matchet er cirka 25 %. På trods af udviklingen af ​​store verdensomspændende donorregistre er sandsynligheden for at finde en HLA-matchet ikke-beslægtet donor 60-70 % i bedste fald og falder til 10 % i nogle etniske minoriteter. Derudover er processen med at identificere, bekræfte og høste en ikke-beslægtet donor besværlig og tidskrævende på et tidspunkt, hvor patienten straks skal gå videre til transplantation (tiden fra påbegyndelse af søgning til identifikation af en ikke-beslægtet donor-identifikation tager en median på 49 dage). Derfor er udviklingen af ​​alternative kilder til hæmatopoietiske stamceller et område af enorm interesse for mange efterforskere.

Alternative kilder omfatter navlestrengsblod og HLA-haploidentiske donorer. Navlestrengsblod har været en attraktiv kilde, der tillader øjeblikkelig tilgængelighed og muligvis en lavere frekvens af graft versus host sygdom (GVHD). Imidlertid forbliver forsinkelse i engraftment, især efter myeloablativ konditionering, en betydelig ulempe. Haploidentiske transplantationer har nogle af de samme fordele, idet stort set alle patienter har øjeblikkelig adgang til en passende og villig donor i form af et delvist HLA-matchet familiemedlem. Derudover giver antallet af potentielle donorer mulighed for donorudvælgelse baseret på faktorer som alder, køn, KIR-alloreaktivitet. Endelig er donoren let tilgængelig for fremtidige cellulære terapier såsom donorlymfocytinfusion.

Tidlige forsøg på haploidentisk transplantation blev hæmmet af høje rater af transplantatfejl og alvorlig transplantat- versus værtssygdom. Nylige fremskridt inden for graft versus host sygdomsprofylakse med post-transplantation højdosis cyclophosphamid (Cy) har overvundet disse barrierer i høj grad. Publicerede undersøgelser har vist, at HLA-haploidentisk knoglemarvstransplantation (BMT) efter non-myeloablativ konditionering og anvendelse af 2 doser af post-transplantation Cy efterfulgt af tacrolimus og mycophenolatmofetil (MMF) er en veltolereret procedure. Den væsentligste årsag til behandlingssvigt i denne højrisikopopulation var imidlertid tidligt tilbagefald. Da konditioneringsintensiteten klart har været forbundet med tilbagefaldsrater i flere sygdomme, postuleres det, at anvendelse af konditionering med højere antitumorpotentiale vil føre til en lavere tilbagefaldsrate.

I betragtning af fremskridtene inden for GVHD-profylakse med post-transplantation Cy, er reduceret intensitetskonditionering med Fludarabin, Busulfan og total kropsbestråling kombineret med højdosis post-transplantation Cy platformen for denne undersøgelse. Toksiciteterne af dette konditioneringsregime med reduceret intensitet forventes ikke at afvige væsentligt fra tidligere data, der inkorporerer post-transplantation Cy. Imidlertid kan dette regime have et højere antitumorpotentiale, hvilket resulterer i en nedsat tilbagefaldsfrekvens.