Trasplante alogénico de médula ósea parcialmente no compatible con HLA (haploidéntico)

El alotrasplante de células madre es un tratamiento potencialmente curativo para pacientes con neoplasias malignas hematológicas como leucemia, linfoma y mieloma que tienen un alto riesgo de recaída. Además del potencial para administrar altas dosis de quimioterapia o radiación, este procedimiento brinda el beneficio de un arma inmunológica contra la enfermedad en forma de efecto injerto contra tumor.

Las principales variables que afectan el resultado del trasplante alogénico incluyen: selección de pacientes (edad y comorbilidades); estado de la enfermedad en el momento del trasplante (remisión frente a enfermedad activa); tipo de donante (HLA compatible frente a no compatible o relacionado frente a no relacionado); tipo de régimen de acondicionamiento; fuente de células madre (médula ósea vs. sangre periférica). Los avances recientes en el campo del trasplante de células madre han reducido sustancialmente la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el trasplante.

La disponibilidad del trasplante de células madre como modalidad de tratamiento depende de la disponibilidad de un donante adecuado. Se cree que los mejores resultados se obtienen en hermanos donantes compatibles con HLA. La probabilidad de que un hermano sea compatible con HLA es de aproximadamente un 25 %. A pesar del desarrollo de grandes registros de donantes en todo el mundo, la probabilidad de encontrar un donante no emparentado compatible con HLA es del 60-70 % en el mejor de los casos y se reduce al 10 % en algunas minorías étnicas. Además, el proceso de identificación, confirmación y recolección de un donante no emparentado es engorroso y requiere mucho tiempo en un momento en que el paciente debe proceder de inmediato al trasplante (el tiempo desde el inicio de la búsqueda hasta la identificación de un donante no emparentado lleva una mediana de 49 días). Por lo tanto, el desarrollo de fuentes alternativas de células madre hematopoyéticas es un área de inmenso interés para muchos investigadores.

Las fuentes alternativas incluyen sangre de cordón umbilical y donantes haploidénticos HLA. La sangre del cordón umbilical ha sido una fuente atractiva que permite la disponibilidad inmediata y posiblemente una tasa más baja de enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Sin embargo, el retraso en el injerto, particularmente después del condicionamiento mieloablativo, sigue siendo una desventaja significativa. Los trasplantes haploidénticos conllevan algunas de las mismas ventajas, ya que prácticamente todos los pacientes tienen acceso inmediato a un donante adecuado y dispuesto en forma de un familiar parcialmente compatible con HLA. Además, el número de donantes potenciales permite la selección de donantes en función de factores como la edad, el sexo y la alorreactividad de KIR. Finalmente, el donante está fácilmente disponible para futuras terapias celulares, como la infusión de linfocitos del donante.

Los primeros intentos de trasplante haploidéntico se vieron obstaculizados por las altas tasas de fracaso del injerto y la grave enfermedad de injerto contra huésped. Los avances recientes en la profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped con dosis altas de ciclofosfamida (Cy) después del trasplante han superado estas barreras en gran medida. Los estudios publicados han demostrado que el trasplante de médula ósea (BMT) HLA-haploidéntico después del acondicionamiento no mieloablativo y el uso de 2 dosis de Cy después del trasplante seguidas de tacrolimus y micofenolato mofetilo (MMF) es un procedimiento bien tolerado. Sin embargo, la principal causa de fracaso del tratamiento en esta población de alto riesgo fue la recaída temprana. Dado que la intensidad del acondicionamiento se ha relacionado claramente con las tasas de recaída en múltiples enfermedades, se postula que el uso de acondicionamiento con mayor potencial antitumoral conducirá a una menor tasa de recaída.

Dados los avances en la profilaxis de la GVHD con Cy posterior al trasplante, el acondicionamiento de intensidad reducida con fludarabina, busulfán e irradiación corporal total combinada con dosis altas de Cy posterior al trasplante es la plataforma para este estudio. No se espera que las toxicidades de este régimen de acondicionamiento de intensidad reducida difieran sustancialmente de los datos previos que incorporan Cy después del trasplante. Sin embargo, este régimen puede tener un mayor potencial antitumoral, lo que resulta en una disminución de la tasa de recaídas.