Částečně neodpovídající HLA (haploidentická) alogenní transplantace kostní dřeně

Alogenní transplantace kmenových buněk je potenciálně kurativní léčbou pro pacienty s hematologickými malignitami, jako je leukémie, lymfom a myelom, kteří jsou vystaveni vysokému riziku relapsu. Kromě možnosti dodávat vysoké dávky chemoterapie nebo záření tento postup poskytuje výhodu imunologické zbraně proti onemocnění ve formě efektu štěpu proti nádoru.

Mezi hlavní proměnné ovlivňující výsledek alogenní transplantace patří: výběr pacientů (věk a komorbidity); stav onemocnění v době transplantace (remise vs. aktivní onemocnění); typ dárce (HLA shoda vs. neshodná nebo související vs. nesouvisející); typ kondičního režimu; zdroj kmenových buněk (kostní dřeň vs. periferní krev). Nedávné pokroky v oblasti transplantace kmenových buněk podstatně snížily nemocnost a mortalitu související s transplantací.

Dostupnost transplantace kmenových buněk jako léčebné modality závisí na dostupnosti vhodného dárce. Předpokládá se, že k nejlepším výsledkům dochází u HLA shodných sourozeneckých dárců. Šance, že se sourozenec shodne s HLA, je přibližně 25 %. Navzdory rozvoji velkých celosvětových registrů dárců je pravděpodobnost nalezení nepříbuzného dárce shodného s HLA v nejlepším případě 60–70 % a u některých etnických menšin klesá na 10 %. Kromě toho je proces identifikace, potvrzení a odběru nepříbuzného dárce těžkopádný a časově náročný v době, kdy pacient musí okamžitě přistoupit k transplantaci (doba od zahájení pátrání po identifikaci nepříbuzného dárce trvá v průměru 49 dní). Proto je vývoj alternativních zdrojů hematopoetických kmenových buněk oblastí nesmírného zájmu mnoha badatelů.

Alternativní zdroje zahrnují pupečníkovou krev a haploidentické dárce HLA. Pupečníková krev byla atraktivním zdrojem umožňujícím okamžitou dostupnost a možná i nižší míru reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). Zpoždění přihojení, zejména po myeloablativním kondicionování, však zůstává významnou nevýhodou. Haploidentické transplantace mají některé stejné výhody, protože prakticky všichni pacienti mají okamžitý přístup k vhodnému a ochotnému dárci v podobě částečně HLA shodného člena rodiny. Kromě toho počet potenciálních dárců umožňuje výběr dárce na základě faktorů, jako je věk, pohlaví, aloreaktivita KIR. Nakonec je dárce snadno dostupný pro budoucí buněčné terapie, jako je infuze dárcovských lymfocytů.

Časné pokusy o haploidentickou transplantaci byly brzděny vysokou mírou selhání štěpu a závažným onemocněním štěpu proti hostiteli. Nedávné pokroky v profylaxi reakce štěpu proti hostiteli s potransplantační vysokou dávkou cyklofosfamidu (Cy) tyto překážky do značné míry překonaly. Publikované studie ukázaly, že HLA-haploidentická transplantace kostní dřeně (BMT) po nemyeloablativním kondicionování a použití 2 dávek posttransplantačního Cy následovaného takrolimem a mykofenolát mofetilem (MMF) je dobře tolerovaný postup. Hlavní příčinou selhání léčby u této vysoce rizikové populace však byla časná recidiva. Protože intenzita kondicionování byla jasně spojena s mírou recidivy u mnoha onemocnění, předpokládá se, že použití kondicionování s vyšším protinádorovým potenciálem povede k nižší míře recidivy.

Vzhledem k pokroku v profylaxi GVHD s potransplantačním Cy je platformou pro tuto studii kondicionování se sníženou intenzitou fludarabinem, busulfanem a celkové ozáření těla v kombinaci s vysokými dávkami potransplantačního Cy. Neočekává se, že by se toxicita tohoto kondicionačního režimu se sníženou intenzitou podstatně lišila od předchozích údajů zahrnujících potransplantační Cy. Tento režim však může mít vyšší protinádorový potenciál vedoucí ke snížení míry relapsů.