Teilweise HLA-fehlpassende (haploidentische) allogene Knochenmarktransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation ist eine potenziell kurative Behandlung für Patienten mit hämatologischen Malignomen wie Leukämie, Lymphom und Myelom, bei denen ein hohes Rückfallrisiko besteht. Neben der Möglichkeit, hohe Dosen einer Chemotherapie oder Bestrahlung zu verabreichen, bietet dieses Verfahren den Vorteil einer immunologischen Waffe gegen Krankheiten in Form des Transplantat-gegen-Tumor-Effekts.

Zu den wichtigsten Variablen, die das Ergebnis einer allogenen Transplantation beeinflussen, gehören: Patientenauswahl (Alter und Komorbiditäten); Krankheitsstatus zum Zeitpunkt der Transplantation (Remission vs. aktive Erkrankung); Art des Spenders (HLA-übereinstimmend vs. nicht übereinstimmend oder verwandt vs. nicht verwandt); Art der Konditionierungskur; Quelle von Stammzellen (Knochenmark vs. peripheres Blut). Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet der Stammzelltransplantation haben die transplantationsbedingte Morbidität und Mortalität erheblich gesenkt.

Die Verfügbarkeit einer Stammzelltransplantation als Behandlungsmethode hängt von der Verfügbarkeit eines geeigneten Spenders ab. Es wird angenommen, dass die besten Ergebnisse bei HLA-passenden Geschwisterspendern erzielt werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Geschwisterkind eine HLA-Übereinstimmung erhält, liegt bei etwa 25 %. Trotz der Entwicklung großer weltweiter Spenderregister liegt die Wahrscheinlichkeit, einen HLA-passenden, nicht verwandten Spender zu finden, bestenfalls bei 60–70 % und sinkt bei einigen ethnischen Minderheiten auf 10 %. Darüber hinaus ist der Prozess der Identifizierung, Bestätigung und Entnahme eines nicht verwandten Spenders umständlich und zeitaufwändig, da der Patient sofort mit der Transplantation fortfahren muss (die Zeit vom Beginn der Suche bis zur Identifizierung eines nicht verwandten Spenders dauert im Durchschnitt 49 Tage). Daher ist die Entwicklung alternativer Quellen für hämatopoetische Stammzellen für viele Forscher ein Bereich von großem Interesse.

Alternative Quellen sind Nabelschnurblut und haploidentische HLA-Spender. Nabelschnurblut ist eine attraktive Quelle, die eine sofortige Verfügbarkeit und möglicherweise eine geringere Rate an Graft-versus-Host-Erkrankungen (GVHD) ermöglicht. Allerdings bleibt die Verzögerung der Transplantation, insbesondere nach myeloablativer Konditionierung, ein erheblicher Nachteil. Haploidentische Transplantationen bieten einige der gleichen Vorteile, da praktisch alle Patienten sofortigen Zugang zu einem geeigneten und willigen Spender in Form eines teilweise HLA-passenden Familienmitglieds haben. Darüber hinaus ermöglicht die Anzahl potenzieller Spender eine Spenderauswahl auf der Grundlage von Faktoren wie Alter, Geschlecht und KIR-Alloreaktivität. Schließlich steht der Spender für zukünftige Zelltherapien wie die Spender-Lymphozyten-Infusion leicht zur Verfügung.

Frühe Versuche einer haploidentischen Transplantation wurden durch hohe Transplantatversagensraten und eine schwere Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit behindert. Jüngste Fortschritte bei der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheitsprophylaxe mit hochdosiertem Cyclophosphamid (Cy) nach der Transplantation haben diese Hindernisse weitgehend überwunden. Veröffentlichte Studien haben gezeigt, dass die HLA-haploidentische Knochenmarktransplantation (BMT) nach nicht-myeloablativer Konditionierung und der Verwendung von 2 Dosen Cy nach der Transplantation, gefolgt von Tacrolimus und Mycophenolatmofetil (MMF), ein gut verträgliches Verfahren ist. Die Hauptursache für das Versagen der Behandlung in dieser Hochrisikopopulation war jedoch ein früher Rückfall. Da die Konditionierungsintensität eindeutig mit der Rückfallrate bei mehreren Krankheiten zusammenhängt, wird postuliert, dass der Einsatz von Konditionierung mit höherem Antitumorpotenzial zu einer niedrigeren Rückfallrate führt.

Angesichts der Fortschritte in der GVHD-Prophylaxe mit Cy nach der Transplantation ist eine Konditionierung mit reduzierter Intensität mit Fludarabin, Busulfan und Ganzkörperbestrahlung in Kombination mit hochdosiertem Cy nach der Transplantation die Plattform für diese Studie. Es wird nicht erwartet, dass sich die Toxizitäten dieses Konditionierungsschemas mit reduzierter Intensität wesentlich von früheren Daten unterscheiden, die Cy nach der Transplantation einbeziehen. Allerdings hat diese Therapie möglicherweise ein höheres Antitumorpotenzial, was zu einer geringeren Rückfallrate führt.