Частично несовпадающая по HLA (гаплоидентичная) аллогенная трансплантация костного мозга

Аллогенная трансплантация стволовых клеток является потенциально излечивающим методом лечения пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как лейкемия, лимфома и миелома, с высоким риском рецидива. Помимо возможности доставки высоких доз химиотерапии или облучения, эта процедура дает преимущество иммунологического оружия против болезни в виде эффекта «трансплантат против опухоли».

Основные переменные, влияющие на исход аллогенной трансплантации, включают: отбор пациентов (возраст и сопутствующие заболевания); статус заболевания на момент трансплантации (ремиссия по сравнению с активным заболеванием); тип донора (HLA-совместимый или несовместимый или родственный или неродственный); тип режима кондиционирования; источник стволовых клеток (костный мозг или периферическая кровь). Недавние достижения в области трансплантации стволовых клеток существенно снизили заболеваемость и смертность, связанные с трансплантацией.

Доступность трансплантации стволовых клеток в качестве метода лечения зависит от наличия подходящего донора. Считается, что наилучшие результаты достигаются у доноров братьев и сестер, совместимых по HLA. Вероятность совпадения HLA у родного брата составляет примерно 25%. Несмотря на создание крупных мировых регистров доноров, вероятность найти HLA-совместимого неродственного донора составляет в лучшем случае 60-70%, а у некоторых этнических меньшинств снижается до 10%. Кроме того, процесс идентификации, подтверждения и отбора неродственного донора является громоздким и трудоемким, в то время как пациент должен немедленно приступить к трансплантации (время от начала поиска до идентификации неродственного донора занимает в среднем 49 дней). Поэтому разработка альтернативных источников гемопоэтических стволовых клеток представляет огромный интерес для многих исследователей.

Альтернативные источники включают пуповинную кровь и HLA-гаплоидентичные доноры. Пуповинная кровь была привлекательным источником, обеспечивающим немедленную доступность и, возможно, более низкий уровень реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Однако задержка приживления, особенно после миелоаблативного кондиционирования, остается существенным недостатком. Гаплоидентичные трансплантаты обладают некоторыми из тех же преимуществ, поскольку практически все пациенты имеют немедленный доступ к подходящему и желающему донору в виде члена семьи, частично совместимого с HLA. Кроме того, количество потенциальных доноров позволяет осуществлять отбор доноров на основе таких факторов, как возраст, пол, аллореактивность KIR. Наконец, донор легко доступен для будущей клеточной терапии, такой как инфузия донорских лимфоцитов.

Ранним попыткам гаплоидентичной трансплантации препятствовали высокие показатели отказа трансплантата и тяжелая реакция «трансплантат против хозяина». Недавние достижения в профилактике реакции «трансплантат против хозяина» с помощью высоких доз циклофосфамида (Cy) после трансплантации в значительной степени преодолели эти барьеры. Опубликованные исследования показали, что HLA-гаплоидентичная трансплантация костного мозга (BMT) после немиелоаблативного кондиционирования и использования 2 доз посттрансплантационного Cy с последующим введением такролимуса и микофенолата мофетила (MMF) является хорошо переносимой процедурой. Однако основной причиной неэффективности лечения в этой группе высокого риска был ранний рецидив. Поскольку интенсивность кондиционирования четко связана с частотой рецидивов при множественных заболеваниях, постулируется, что использование кондиционирования с более высоким противоопухолевым потенциалом приведет к более низкой частоте рецидивов.

Учитывая достижения в профилактике РТПХ с помощью посттрансплантационного Cy, кондиционирования сниженной интенсивности с помощью флударабина, бусульфана и облучения всего тела в сочетании с высокими дозами посттрансплантационного Cy, является платформой для этого исследования. Ожидается, что токсичность этого режима кондиционирования с пониженной интенсивностью существенно не будет отличаться от предыдущих данных, включающих посттрансплантационный Cy. Однако этот режим может иметь более высокий противоопухолевый потенциал, что приводит к снижению частоты рецидивов.